Op het afgelopen ESC congres werd op een van de 'satellite symposia' een korte maar krachtige update gegeven over de actuele rol van renale denervatie in de behandeling van arteriële hypertensie. Vier experts gaven een overzicht van de recentste studies en stand van zaken. Een verslag.

Dr. Schmieder start het symposium met een grafiek die de hoogtes en laagtes van de belangstelling voor renale denervatie tijdens het vorige decennium weergeeft. Het initiële overweldigende enthousiasme voor de renaledenervatietechniek in therapieresistente hypertensie (onderbouwd door de Symplicity HTN1-^1-3 en HTN-2-^{4, 5}studies in 2009 en 2010) verdween met het tegenvallende resultaat van de, in de Verenigde Staten uitgevoerde, Symplicity HTN3-trial^{6, 7} (2014). Hoewel de HTN3-studie aantoonde dat de techniek veilig was, kon het primair effectiviteitseindpunt van bloeddrukdaling niet behaald worden. Achteraf bleken voornamelijk procedurale elementen bepalend: compleetheid van denervatie die moeilijk haalbaar bleek met een single tipkatheter en relatief beperkte ervaring van de interventionalist. Nieuwe positieve resultaten en data-analyses zorgden de laatste jaren dan weer voor hernieuwde aandacht en interesse in renale denervatie. Na de drie Symplicity-HTN-studies werd immers een nieuwe katheter ontworpen. Met deze spiraalvormige, verbeterde katheter werden dan de proof-of-concept-studies, Spyral HTN-OFF MED⁸ en Spyral HTN-ON MED⁹ uitgevoerd (2017 en 2018). ON-MED-studies bekijken de klinisch relevante populatie die voordeel zou kunnen hebben bij een bijkomende behandeling boven op klassieke medicatie. OFF MED-studies onderzoeken de waarde van de denervatietherapie bij patiënten zonder medicamenteuze therapie. Voordelig is dat in deze OFF MED-studies geen rekening gehouden moet worden met het potentieel verstorende effect van therapietrouw.

• De SPYRAL HTN-ON MED-studie includeerde patiënten onder therapie met 1 tot 3 antihypertensiva (thiazidediureticum, CCB, ACE-I/ARB of bètablokker) aan minimaal 50 % van de maximale dosis sinds minimum 6 weken en met systolische bloeddrukken van 150-180 mmHg op de consultatie of 140-170 mmHg op 24 uursbloeddrukmeting.
• De SPYRAL HTN-OFF MED-studie includeerde patiënten zonder antihypertensiva en met systolische bloeddrukken van 150-180 mmHg op de consultatie of 140-170 mmHg op 24 uursbloeddrukmeting. Uit deze studies blijkt ook dat er een aanzienlijke interesse bestaat bij patiënten en artsen voor dit alternatief voor een farmacologische aanpak van hypertensie.

Zowel de SPYRAL HTN-ON MED- als OFF MED-studie toonden een significante daling in de 24 uursbloeddrukken vergeleken met de sham-controlegroep.

Sinds het begin van de HTN3-studie bestaat ook het Global Symplicity Registry, een register voor de langetermijnopvolging van een 'real world'-patiëntenpopulatie die renale denervatie onderging. Dat register loopt nog steeds, samen met de prospectieve OFF-MED- en ON-MED-studies. Met deze real-worldregisterdata wordt de duurzaamheid in de praktijk geëvalueerd en de veiligheid verder opgevolgd. Op die manier wordt ook een grote hoeveelheid data verzameld waarop subgroepanalyses worden uitgevoerd en verdere hypotheses gegenereerd worden. Verschillende subgroepen werden bekeken in het Global Symplicity Registry, zoals resistente hypertensie, hogere leeftijd, diabetes mellitus, geïsoleerde systolische hypertensie, chronische nierinsufficiëntie, atriale fibrillatie. In de follow-updata na 3 jaar is te zien dat voor alle patiënten, maar ook voor de subgroepen resistente hypertensie, diabetes en atriale fibrillatie een bewaarde bloeddrukdaling en zelfs verdere daling te zien is.

Tot slot werd er in deze presentatie op gewezen dat de graad van bloeddrukcontrole in de algemene bevolking tegenwoordig nog steeds beperkt is, wat een zeer belangrijke morbiditeit en mortaliteit met zich meebrengt. Langs de kant van de artsen is er interesse in de risicoreductie voor de patiënt die samenhangt met een bloeddrukdaling. Langs de zijde van de patiënt is er voornamelijk interesse in een alternatieve behandeling van arteriële hypertensie. Renale denervatie kan een plaats hebben in de behandeling van hypertensie als individuele therapie, maar kan ook gecombineerd worden met medicatie. Momenteel worden zowel (i) patiënten met ongecontroleerde hypertensie ondanks medicamenteuze behandeling, als (ii) patiënten intolerant aan medicatie, als (iii) patiënten die renale denervatie verkiezen als behandeling gezien als mogelijke kandidaten voor deze behandeling.

Vervolgens stelt dr. Wang, in naam van de Taiwan Society of Cardiology het nieuw ontworpen patiëntselectiealgoritme voor, met als acroniem RDNi2. Daarmee wil men voornamelijk de patiëntengroepen identificeren die een belangrijkste ziektewinst kunnen bereiken door renale denervatie.

• De 'R' staat voor 'resistant', aangezien therapieresistente patiënten goede kandidaten zijn voor renale denervatie.
• De 'D' van 'damage' staat voor de patiënten met hypertensiegemedieerde orgaanschade (cerebraal, cardiaal, oculair, vasculair, en renaal) of bewezen cerebro- of cardiovasculair lijden aangezien er in deze populatie een belangrijke potentiële risicoreductie is bij bloeddrukdaling.
• De 'N' van 'non-adherent' bevat de patiëntengroep die renale denervatie verkiest boven medicamenteuze therapie en de patiënten die door therapieontrouw ongecontroleerde arteriële hypertensie hebben.
• De 'i' van 'intolerant' zijn de patiënten die door nevenwerkingen onvoldoende medicamenteus gecontroleerd kunnen worden.
• De '2' staat voor '2ndary cause' en de groep patiënten die na meer dan 3 maanden behandeling van een secundaire oorzaak van hypertensie niet onder controle geraken, of die irreversibele oorzaken zoals renaal parenchymlijden als onderliggende oorzaak hebben.

Ook voor de patiëntevaluatie voor en na renale denervatie werd een workflow voorgesteld. In overleg met de patiënten wordt na 'shared decision making' besloten wie in aanmerking komt voor renale denervatie. De patiënten worden eerst verder gescreend voor secundaire oorzaken van hypertensie en indien nodig minimaal drie maanden behandeld. Ook wordt een ambulante bloeddrukmeting uitgevoerd om te kijken of de patiënt aan de nodige bloeddrukcriteria voldoet. Pas als op CT- of renale MR-angiografie de anatomie van de nierarteriën voldoet, kan de patiënt een renale denervatie ondergaan in het kader van een klinische studie of register. Na de ingreep wordt de renale functie van nabij opgevolgd in de eerste weken. Bij het volgende nazicht na zes maanden volgt een ambulante bloeddrukmonitoring en controle van de nierfunctie en op twaalf maanden een ecg en controle-CT- of renale MR-angiografie.

Als take-home-boodschap geeft dr. Wang de volgende punten: renale denervatie hoeft niet enkel bestemd te zijn voor resistente hypertensie. Het kan ook worden gebruikt als behandeling van ongecontroleerde hypertensie bij patiënten met behandelde secundaire hypertensie. RDNi2 kan als acroniem worden gebruikt voor de 5 mogelijke patiëntentypes voor renale denervatie.

In de laatste presentatie focust dr. Taddei op het grote probleem van therapieontrouw bij een behandeling met antihypertensiva. Een recente studie¹⁰ toont aan dat ca. 30 % van de onderzochte volwassenen liever vroegtijdig overlijdt dan extra medicatie inneemt, en daarvan geeft 8,2 % zelfs aan 2 jaar levenstijd te willen inruilen.

Therapietrouw bij antihypertensieve behandeling is een dynamisch gegeven in twee richtingen: therapieontrouwe patiënten kunnen op termijn therapietrouw worden, maar ook vice versa¹¹. Therapietrouw is een multifactorieel gegeven met economische, psychologische en sociale factoren die het gedrag van de patiënt beïnvloeden (figuur 1)¹². Bovendien is er een duidelijke associatie tussen de mate van therapietrouw bij de behandeling met antihypertensiva enerzijds en de totale en cardiovasculair mortaliteit anderzijds¹³. Therapieontrouw wordt ook zeer vaak gezien bij zogenaamde 'resistente hypertensie' (figuur 2), waarbij progressief meer medicatie voorgeschreven wordt, maar de bloeddruk ongecontroleerd blijft. In een kleine studie werd bij therapieresistente patiënten de therapietrouw nagegaan door het opsporen van de voorgeschreven medicatie in het bloed. Bij bijna de helft van de onderzochte patiënten waren één of meerdere antihypertensiva niet aanwezig in de serumbepaling. In 32 % was zelfs geen enkel spoor van de voorgeschreven medicatie terug te vinden. Deze studie concludeert dat therapieontrouw mogelijk de belangrijkste oorzaak van therapieresistente hypertensie is¹⁴.

Dr. Taddei benadrukt dat renale denervatie een interessante optie kan zijn bij therapieontrouwe patiënten, een belangrijke groep die met de actuele aanpak van hypertensie niet bereikt wordt¹⁵. In klinische studies in verschillende populaties werd een significante en klinisch relevante bloeddrukdaling aangetoond na renale denervatie, en dit met verschillende huidige technieken. In de studies en langere-termijnfollow-updata blijkt ook dat renale denervatie veilig is. Bijkomend tonen recente onderzoeken aan dat renale denervatie ook in onbehandelde patiënten en behandelde hypertensiepatiënten met een laag en matig risico effectief de bloeddruk doet dalen^{8, 9, 16}.

Dr. Taddei en zijn team stellen twee patiëntenprofielen voor: de therapieresistente hypertensiepatiënt en de moeilijk behandelbare hypertensiepatiënt. De definitie van een moeilijk behandelbare hypertensiepatiënt is dynamisch. De moeilijk behandelbare patiënt heeft aanhoudend ongecontroleerde bloeddrukken ondanks multidisciplinaire evaluatie met (i) screening voor secundaire hypertensie, (ii) een rationeel medicatieschema, (iii) evaluatie van geneesmiddelnevenwerkingen en therapietrouw en (iv) rekening houdende met comorbiditeiten, globaal cardiovasculair risico en (v) de voorkeur van de patiënt.

Deze twee profielen, de therapieresistente en de moeilijk behandelbare hypertensiepatiënt, zijn mogelijke kandidaten voor renale denervatie. Als therapieresistente hypertensiepatiënt ziet men een patiënt met ongecontroleerde bloeddruk op de consultatie en 24 uursbloeddruk onder behandeling met een combinatie van ACE-inhibitor/sartaan en calciumantagonist en diureticum aan de maximaal getolereerde dosis en waar secundaire hypertensie werd uitgesloten. Mogelijke bijkomende kenmerken die de patiënt een goede kandidaat maken zijn nevenwerkingen van spironolactone¹⁷, slechte therapietrouw ondanks intensive counseling¹⁵, systolo-diastolische hypertensie¹⁸ (hoewel geïsoleerde systolische hypertensie niet gecontra-indiceerd is) en de voorkeur van de patiënt.

Een moeilijk behandelbare hypertensiepatiënt wordt gezien als de patiënt met hypertensie graad 1 of 2 die oftewel onbehandeld is of ongecontroleerd bloeddrukken heeft op de consultatie en op 24 uursmeting onder behandeling met 1 tot 3 antihypertensiva (na uitsluiten van secundaire hypertensie). Aanvullende kenmerken bij dit patiëntenprofiel zijn nevenwerkingen van meerdere geneesmiddelen, intolerantie aan meerdere geneesmiddelen, slechte therapietrouw ondanks intensieve counseling¹⁵, verhoogd hartritme op 24 uursmeting¹⁹, paroxismale of persistente atriale fibrillatie²⁰, hoog of zeer hoog cardiovasculair risico en de voorkeur van de patiënt.

Dr. Taddei besluit zijn voordracht met erop te wijzen dat renale denervatie de enige behandeling is die efficiënt is bij therapieontrouw¹⁵.

Uit de kleine interactieve casusbespreking aan het einde van de sessie blijkt dat de aanwezige artsen toch voornamelijk hun patiënten verwijzen voor renale denervatie in twee gevallen: (i) therapieresistente hypertensie en (ii) ongecontroleerde patiënten met een hoogrisicoprofiel en moeilijke optimalisatie van de therapie vanwege intolerantie.

Samengevat is er in het afgelopen decennium heel wat onderzoek gedaan naar renale denervatie als behandeling voor hypertensie. Daarbij werden de initieel veelbelovende resultaten overschaduwd door de uitkomst van de Amerikaanse Symplicity HTN3-studie. Daarna werden nieuwe gebruiksvriendelijkere katheters ontwikkeld en werd er nog meer aandacht besteed aan het belang van een complete denervatie en de ervaring van de operator in renale denervatie. Uit alle studies blijkt eenduidig dat renale denervatie veilig is, en meer en meer data tonen aan dat verschillende patiëntengroepen met hypertensie baat kunnen hebben bij een toegevoegde bloeddrukdaling na renale denervatie. Van cruciaal belang is de correcte en volledige oppuntstelling en de optimale begeleiding en behandeling van de hypertensiepatiënt. In een toenemende praktijk van 'shared decision making' kan nadien met de patiënt bekeken worden of een interventionele behandeling van arteriële hypertensie, in het kader van verder onderzoek of register een optie zou zijn. We blijven als zorgverlener geconfronteerd met het probleem van ruimschoots onvoldoende controle van arteriële hypertensie in de bevolking en de impact van therapieontrouw. Om dat soort problemen aan te pakken, zijn gespecialiseerd advies en de opvolging en behandeling van hypertensiepatiënten van cruciaal belang.

Referenties

1. Krum, H., Schlaich, M., Whitbourn, R., Sobotka, P.A., Sadowski, J, Bartus, K. et al. Catheter- based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet, 2009, 11, 373 (9671), 1275-1281.
2. Symplicity HTN Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension, 2011, 57, 911-917.
3. Krum, H., Schlaich, M.P., Sobotka, P.A., et al. Percutaneous renal denervation in patients with treatment-resistant hypertension: final 3-year report of the Symplicity HTN-1 study. Lancet, 2014, 383, 622-629.
4. Symplicity HTN Investigators, Esler, M.D., Krum, H., Sobotka, P.A., Schlaich, M.P., Schmieder, R.E., Bohm, M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet, 2010, 376, 1903-1909.
5. Esler, M.D., Krum, H., Schlaich, M., et al. Renal sympathetic denervation for treatment of drug-resistant hypertension: one-year results from the Symplicity HTN-2 randomized, controlled trial. Circulation, 2012, 126, 2976-2982.
6. Bakris, G.L., Townsend, R.R., Liu, M., Cohen, S.A., D'Agostino, R., Flack, J.M. et al.; SYMPLICITY HTN-3 Investigators. Impact of renal denervation on 24-hour ambulatory blood pressure: results from SYMPLICITY HTN-3. J Am Coll Cardiol, 2014, 64 (11), 1071-1078.
7. Bakris, G.L., Townsend, R.R., Liu, M., Cohen, S.A., D'Agostino, R., Flack, J.M. et al.; SYMPLICITY HTN-3 Investigators. Impact of renal denervation on 24-hour ambulatory blood pressure: results from SYMPLICITY HTN-3. 12-month blood pressure results of catheter- based renal artery denervation for resistant hypertension: the SYMPLICITY HTN-3 trial. J Am Coll Cardiol, 2015, 65 (13), 1314-1321.
8. Townsend, R.R., Mahfoud, F., Kandzari, D.E., Kario, K., Pocock, S., Weber, M.A.; SPYRAL HTNOFF MED trial investigators*. Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial. Lancet, 2017, 390 (10108), 2160-2170.
9. Kandzari, D.E., Böhm, M., Mahfoud, F., Townsend, R.R., Weber, M.A., Pocock, S. et al.; SPYRAL HTN-ON MED Trial Investigators. Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs: 6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-of-concept randomised trial. Lancet, 2018, 391 (10137), 2346-2355.
10. Hutchins, R., Viera, A.J., Sheridan, S.L., Pignone, M.P. Quantifying the utility of taking pills for cardiovascular prevention. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2015, 8 (2), 155-163.
11. Schmieder, R.E., Ott, C., Schmid, A., Friedrich, S., Kistner, I., Ditting, T. et al. Adherence to Antihypertensive Medication in Treatment-Resistant Hypertension Undergoing Renal Denervation. J Am Heart Assoc, 2016, 5 (2), pii: e002343. doi: 10.1161/JAHA.115.002343
12. Baroletti, S., Dell'Orfano, H. Medication adherence in cardiovascular disease. Circulation, 2010, 121 (12), 1455-1458.
13. Kim, S., Shin, D.W., Yun, J.M., Hwang, Y., Park, S.K., Ko, Y.J., Cho, B. Medication Adherence and the Risk of Cardiovascular Mortality and Hospitalization Among Patients With Newly Prescribed Antihypertensive Medications. Hypertension, 2016, 67 (3), 506-512.
14. Brinker, S., Pandey, A., Ayers, C., Price, A., Raheja, P., Arbique, D. et al. Therapeutic drug monitoring facilitates blood pressure control in resistant hypertension. J Am Coll Cardiol, 2014, 63 (8), 834-835.
15. Azizi, M., Pereira, H., Hamdidouche, I., Gosse, P., Monge, M., Bobrie, G., et al.; DENERHTN Investigators. Adherence to Antihypertensive Treatment and the Blood Pressure-Lowering Effects of Renal Denervation in the Renal Denervation for Hypertension (DENERHTN) Trial. Circulation, 2016, 134 (12), 847-857.
16. Azizi, M., Schmieder, R.E., Mahfoud, F., Weber, M.A., Daemen, J., Davies, J. et al.; RADIANCE-HTN Investigators. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension (RADIANCE-HTN SOLO): a multicentre, international, single-blind, randomised, sham-controlled trial. Lancet, 2018, 391 (10137), 2335-2345.
17. Rosa, J., Widimský, P., Waldauf, P., Lambert, L., Zelinka, T., Táborský, M. et al. Role of Adding Spironolactone and Renal Denervation in True Resistant Hypertension: One-Year Outcomes of Randomized PRAGUE-15 Study. Hypertension, 2016, 67 (2), 397-403.
18. Mahfoud, F., Bakris, G., Bhatt, D.L., Esler, M., Ewen, S., Fahy, M. et al. Reduced blood pressure-lowering effect of catheter-based renal denervation in patients with isolated systolic hypertension: data from SYMPLICITY HTN-3 and the Global SYMPLICITY Registry. Eur Heart J, 2017, 38 (2), 93-100.
19. Böhm, M., Mahfoud, F., Townsend, R.R., Kandzari, D.E., Pocock, S., Ukena, C. et al. Ambulatory heart rate reduction after catheter- based renal denervation in hypertensive patients not receiving anti-hypertensive medications: data from SPYRAL HTN-OFF MED, a randomized, sham-controlled, proof-of-concept trial. Eur Heart J, 2019, 40 (9), 743-751.
20. Atti, V., Turagam, M.K., Garg, J., Lakkireddy, D. Renal sympathetic denervation improves clinical outcomes in patients undergoing catheter ablation for atrial fibrillation and history of hypertension: A meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol, 2019, 30 (5), 702-708.