Dr. Federico Asch (Director Echocardiographic Core Lab, MedStar Health Research Institute, Washington DC) heeft de resultaten van de ECHO-substudie van de COAPT-trial¹ voorgesteld tijdens het recente congres van de American College of Cardiology in New Orleans.

Inleiding

Secundaire mitralisklepinsufficiëntie (MI) is aanwezig bij meer dan de helft van de patiënten met ernstig hartfalen, en is geassocieerd met een slechte prognose als de MI ernstig is. De COAPT-trial¹ is tot op heden de grootste gerandomiseerde studie die het klinisch nut van MitraClip-therapie heeft onderzocht in patiënten met secundaire MI (n = 614) en toonde een significant betere overleving na twee jaar (het gecombineerd eindpunt was dood en eerste hospitalisatie in kader van hartfalen). Deze resultaten staan in schril contrast met de MITRA-FR-studie², die geen voordeel kon aantonen van MitraClip wat betreft overleving of hospitalisatie bij patiënten met secundaire MI. Gemiddeld was de graad van MI ernstiger, en de linkerventrikelremodelering minder uitgesproken, in de COAPT-trial dan in de MITRA-FR-trial. Dit verschil in patiëntenpopulatie, en dan met name het verschil in 'disproportionele MI', is een van de belangrijkste hypothesen om de discordante uitkomst tussen beide studies te verklaren³. Het was dan ook uitkijken naar deze ECHO-substudie om een beter inzicht te verwerven over welke patiënten met symptomatische secundaire MI het meeste baat hebben bij MitraClip-therapie.

Objectieven

De ECHO-substudie van de COAPT-trial had tot doel om 1) de echocardiografische karakteristieken te beschrijven van de geïncludeerde patiënten, 2) de weerslag van therapie op echocardiografische parameters te evalueren, evenals 3) echocardiografische predictoren voor een gunstige respons op MitraClip te identificeren (responders versus non-responders).

Methodes

614 patiënten met secundaire MI (graad 3+ of graad 4+ volgens Amerikaanse guidelines⁴) die symptomatisch bleven ondanks optimale medicamenteuze therapie (OMT) werden geïncludeerd en gerandomiseerd tussen MitraClip-therapie + OMT (device-groep) en enkel OMT (controlegroep). Er werden transthoracale echocardiografieën verricht bij baseline, op 1, 6, 12, 18 en 24 maanden follow-up. Alle analyses werden verricht door een onafhankelijk 'echo core lab'. Echocardiografische inclusiecriteria waren:

• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) tussen 20-50 %
• Eindsystolische dimensie van linker ventrikel ≤ 70 mm
• Secundaire MI-graad 3+ of graad 4+ geschikt voor MitraClip-therapie

Resultaten

Echocardiografische karakteristieken van studiecohorte COAPT-trial

In totaal werden 1 576 patiënten met hartfalen en MI gescreend voor inclusie in de COAPT-trial, waarvan 665 patiënten voldeden aan de echocardiografische inclusiecriteria. Figuur 1 toont het gedeelte van de inclusieflowchart met criteria die gehanteerd werden om ernstige MI te definiëren. Er waren geen significante verschillen tussen de devicegroep en de controlegroep wat betreft de LVEF (31,3±9,1 % vs. 31,3±9,6 %), linkerventrikelvolumes, de ernst van MI (EROA 0,41±0,15 cm2 vs 0,40±0,14 cm²) of de systolische rechterventrikeldruk.

Echocardiografische follow-up MitraClip versus controlegroep

Over een follow-upperiode van 2 jaar was er toenemende dilatatie van de linkerventrikelcaviteiten en achteruitgang van de LVEF in beide groepen, maar dit was meer uitgesproken in de controlegroep (figuur 2). Dit ging gepaard met een significant verschil in verbetering van de ernst van MI in de devicegroep ten opzichte van de controlegroep (figuur 3). 99,1 % van de patiënten met echocardiografische gegevens van een tweejarige follow-up in de devicegroep had hoogstens matige MI, ten opzichte van 43,4 % van de patiënten in de controlegroep.

Echocardiografische predictoren van mortaliteit en hospitalisatie voor hartfalen

Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd waarbij patiënten werden ingedeeld op basis van de mediane LVEF (≥ 30 % versus < 30 %), linkerventrikelvolume (eindsystolisch volume ≥ 124 ml versus 124 ml), ernst van MI (graad 3+ versus graad 4+ MI ; EROA ≥ 0,37 cm² versus < 0,37 cm²) en systolische rechterventrikeldruk (≥ 43 mmHg versus < 43 mmHg). Het klinisch voordeel van MitraClip ten opzichte van OMT bleef statistisch significant in al deze subgroepen. In de devicegroep bleek de systolische rechterventrikeldruk de enige echocardiografische predictor te zijn voor een ongunstige prognose (figuur 4).

Conclusies ECHO-substudie van de COAPT-trial

Er kunnen verschillende besluiten worden getrokken uit deze ECHO-substudie, met inachtneming van de eerdere reflecties over de discrepante resultaten van de COAPT-trial en de MITRA-FR-trial.

Ten eerste lijken alle onderzochte subgroepen van patiënten met secundaire MI baat te hebben bij MitraClip-procedure, indien voldaan werd aan de strikte inclusiecriteria. Grondige analyse door een cardiale beeldvormingsexpert moet aantonen dat de MI ernstig genoeg is, en de linkerventrikeldisfunctie en -dilatatie niet te vergevorderd zijn (zoals beschreven in de methodes). Het is voorlopig dan ook aan te bevelen de inclusiecriteria van de COAPT-trial strikt te volgen om de resultaten te kunnen dupliceren in een real world-populatie.

Ten tweede moet opgemerkt worden dat er in beide groepen verdere progressie is van de onderliggende cardiomyopathie, hoewel MitraClip-therapie dit proces lijkt af te remmen. Mede gezien het dynamische aspect van secundaire MI, met ook mogelijkheid van verbetering van de MI in de controlegroep onder OMT, moet het heartteam er zich van vergewissen dat de patiënt inderdaad optimaal medicamenteus behandeld is (met cardialeresynchronisatietherapie indien geïndiceerd), vooraleer over te gaan tot MitraClip-procedure. In dit kader zijn ook de resultaten van de recent gepubliceerde PRIME-studie⁵ relevant, waarbij een reductie van secundaire MI kon worden aangetoond door middel van associatie van een neprilysininhibitor bovenop standaard hartfalentherapie. Als de patiënt symptomatische secundaire MI blijft behouden bij ernstige linkerventrikeldisfunctie (LVEF < 20 % of LV eindsystolische dimensie > 70 mm), moet de afweging gemaakt worden om ineens over te gaan naar een linkerventrikelassistdevice/harttransplanttraject; hoewel beperkte data geen nadeel suggereren van een initiële behandeling van Mitra-Clip in deze setting⁶.

Tot slot blijft de prognose van patiënten met hartfalen en ernstige secundaire MI somber, met toch ook > 45 % mortaliteit of hospitalisatie voor hartfalen in de devicegroep tijdens een follow-upperiode van 2 jaar. De systolische rechterventrikeldruk bleek de enige onafhankelijke predictor voor dit gecombineerd eindpunt, wat in overeenstemming is met eerdere observaties in Belgische en internationale observationele cohortstudies^{7, 8}. Verder onderzoek is dan ook nodig om in de toekomst nog beter te kunnen inschatten welke patiënten het meest baat hebben bij MitraClip-therapie en welke patiënten beter gediend zijn met andere behandelingsopties.

Referenties

1. Stone, G.W., Lindenfeld, J., Abraham, W.T., et al. Transcatheter mitral-valve repair in patients with heart failure. N Engl J Med, 2018, 379, 2307-2318.
2. Obadia, J.F., Messika-Zeitoun, D., Leurent, G., et al. Percutaneous repair or medical treatment for secondary mitral regurgitation. N Engl J Med, 2018, 379, 2297-2306.
3. Grayburn PA, Sannino A, Packer M. Proportionate and disproportionate functional mitral regurgitation: A new conceptual framework that reconciles the results of the MITRA-FR and COAPT Trials. JACC Cardiovasc Imaging, 2019, 12, 353-362.
4. Zoghbi, W.A., Adams, D., Bonow, R.O., et al. Recommendations for noninvasive evaluation of native valvular regurgitation: a report from the American Society of Echocardiography developed in collaboration with the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance. J Am Soc Echocardiogr, 2017, 30, 303-371.
5. Kang, D.H., Park, S.J., Shin, S.H., et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibitor for functional mitral regurgitation. Circulation, 2019, 139, 1354-1365.
6. Ammirati, E., Van De Heyning, C.M., Musca, F., et al. Safety of centrifugal left ventricular assist device in patients previously treated with MitraClip system. In J Cardiol, 2019, 283, 131-133.
7. Brouwer, H.J., Den Heijer, M.C., Paelinck, B.P., et al. Left ventricular remodelling patterns after MitraClip implantation in patients with severe mitral valve regurgitation: mechanistic insights and prognostic implications. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2019, 20, 307-313.
8. Matsumoto, T., Nakamura, M., Yeow, W.L., et al. Impact of pulmonary hypertension on outcomes in patients with functional mitral regurgitation undergoing percutaneous edge-to-edge repair. Am J Cardiol, 2014, 114, 1735-1739.