Professor Hohnloser van de universiteit van Frankfurt stelde de resultaten van de ELIMINATE-AF-studie voor. Deze werden recent ook gepubliceerd in de European Heart Journal.¹

Achtergrond

Katheterablatie is een effectieve en veilige strategie voor ritmecontrole in patiënten met symptomatische voorkamerfibrillatie (VKF) en het is de meest uitgevoerde ablatietechniek wereldwijd. De procedure is geassocieerd aan een transiënte protrombotische status tot maanden nadien door beschadiging van het linker atriaal endotheel, de transseptale punctie en de tijdelijk verminderde contractiliteit als gevolg van stunning van het linker atrium. Om het risico op periprocedurele trombo-embolische events tot een minimum te beperken is systemische anticoagulatie pre-, per- en postprocedureel noodzakelijk, maar dat is natuurlijk geassocieerd met mogelijke bloedingsbijwerkingen.² Naast toediening van heparine tijdens de procedure werd klassiek ononderbroken inname van vitamine K-antagonisten (VKA) aanbevolen. Van deze strategie werd in het verleden aangetoond dat ze een lager bloedingsrisico inhoudt dan bridging met laagmoleculairgewichtsheparines (LMWH).³ De grote landmarktrials van de niet-vitamine K-antagonist orale anticoagulantia (NOAC) hebben aangetoond dat deze farmaca effectiever zijn en een vergelijkbaar (dabigatran, rivaroxaban) of beter (apixaban, edoxaban) veiligheidsprofiel hebben dan VKA bij de chronische behandeling van VKF.⁴ De RECIRCUIT-, VENTURE-AF-, AXAFA-AFNET 5-trials toonden reeds dat bij katheterablatie voor VKF, periprocedureel ononderbroken inname van respectievelijk rivaroxaban, dabigatran en apixaban geassocieerd is met een laag bloedingsrisico vergelijkbaar met dat van VKA.^5-7

Studiedesign

In de ELIMINATE-AF-studie werden de effectiviteit en veiligheid van de vierde beschikbare NOAC, edoxaban, vergeleken met VKA in patiënten die een VKF-ablatie (met radiofrequentie of cryo-energie) ondergingen. Het betreft een multicentrische gerandomiseerde studie uitgevoerd in verschillende landen in Europa, Azië en Canada in de periode tussen maart 2017 en september 2018 (figuur 1). De patiënten werden volgens een 2:1-ratio gerandomiseerd naar de edoxaban- of VKA-groep. Beide studiearmen bestonden uit patiënten met vergelijkbare karakteristieken: gemiddelde leeftijd van 60 jaar, ongeveer 70 % mannen en ongeveer de helft van de patiënten hadden een CHA2DS2-VASc-score van 2 of meer. In de edoxabangroep kregen patiënten éénmaal daags 60 mg (of 30 mg indien zij in aanmerking kwamen voor een dosisreductie). In de VKA-groep kregen de patiënten warfarine, acenocoumarol of fenprocoumon afhankelijk van de landelijke beschikbaarheid. De anticoagulatie werd ten laatste 3 weken pre-ablatie gestart. Het maximale tijdsinterval tussen de laatste inname van edoxaban pre-ablatie en de ablatie bedroeg 18 uur om voldoende inhibitie van factor X te waarborgen. De doel-INR-waarde in de VKA-groep was tussen 2 en 3, een streefwaarde die bereikt werd in 64,1% van de tijd (totaal aantal uren). Tijdens de procedure werd IV heparine toegediend met een doel-ACT van 300-400 sec. De studiemedicatie werd ten laatste 6 uur na het verwijderen van de sheats herstart nadat voldoende hemostase was bereikt. De patiënten werden opgevolgd op dag 30, 60 en 90 postablatie.

Er werden in totaal 632 patiënten geregistreerd, waarvan er 614 werden gerandomiseerd (intention-to-treatpopulatie) en uiteindelijk kregen 553 patiënten studiemedicatie en katheterablatie. De per-protocolpopulatie bestond uit 417 patiënten (316 in de edoxabangroep en 101 in de VKA-groep) nadat patiënten met een majeure protocolschending werden geëxcludeerd (figuur 2). De belangrijkste redenen hiertoe waren non-compliance met betrekking tot de studiemedicatie, incorrecte dosisaanpassing bij edoxaban, niet-bereiken van INR 2-3 gedurende de 10 dagen voor ablatie of laatste inname van edoxaban > 24 uur voor ablatie.

Het primaire effectiviteitseindpunt was een gecombineerd eindpunt bestaande uit overlijden, beroerte (ischemisch, hemorragisch of onbepaald) of majeure bloeding (volgens de International Society of Thrombosis and Haemostasis) gedurende de periode tussen het einde van de ablatie en het einde van de behandeling met anticoagulantia (90 dagen). Het primaire veiligheidseindpunt was de tijd tot het optreden van een majeure bloeding (volgens de International Society of Thrombosis and Haemostasis) gedurende de periode dat de studiemedicatie werd ingenomen. De ELIMINATE-AF-studie had louter een exploratief opzet, aangezien de te kleine studiepopulatie onvoldoende was om een formele non-inferioriteit ten opzichte van VKA te kunnen aantonen.

Resultaten

In de per-protocolanalyse bedroeg het primaire eindpunt in de peri- en postablatieperiode 1,3 % (4 patiënten) in de edoxabangroep versus 3 % (3 patiënten) in de VKA-groep. In de intention-to-treatanalyse bedroeg dit respectievelijk 2,7 % (10 patiënten) versus 1,7 (3 patiënten) (figuur 3). In de intention-to-treatanalyse bedroeg de incidentie van het primaire veiligheidseindpunt 2,5 % (10 patiënten) in de edoxabangroep (1 hemorragisch CVA, 3 harttamponades, 3 bloedingen t.h.v. punctieplaats, 2 lage gastro-intestinale bloedingen en 1 hevige menstruele bloeding) versus 1,5 % (3 patiënten) in de VKA-groep (2 harttamponades en 1 bloeding t.h.v. punctieplaats) (figuur 4). Er was geen statistisch significant verschil in de incidentie van majeure bloedingen tussen beide groepen.

Ook was de incidentie van bloedingen in de edoxabangroep vergelijkbaar met het voorkomen van bloedingen onder dabigatran 150 mg BID in de RE-CIRCUIT- studie (1,6 %) en apixaban 5 mg BID in de AXAFA-studie (3,1 %). Daarentegen was er wel een opvallend groot verschil in bloedingen in de VKA-groepen met 1,7 % in de ELIMINATE-AF-studie, 4,4 % in de AXAFA-studie en 6,9 % in de RE-CIRCUIT- studie (figuur 5). De meerderheid van de bloedingen gebeurde tijdens de procedure of < 48 uur postprocedureel, waardoor men kan aannemen dat ook heparine toegediend tijdens de procedure hierin een rol speelt. Het is opvallend dat in de edoxabangroep gemiddeld 24 % meer heparine werd gebruikt dan in de VKA-groep. Dat kan meespelen in de grotere incidentie van bloedingen onder edoxaban in deze setting.

In de ELIMINATE-AF-studie waren slechts 2 patiënten (incidentie 0,36 %) met een CVA (1 hemorragisch en 1 ischemisch), beide in de edoxabangroep. De patiënt met het ischemisch CVA stond bovendien verkeerdelijk onder lage dosis edoxaban (overgewicht en supranormale nierklaring). De CVA-incidentie is vergelijkbaar met de andere mijlpaalstudies: 0,3 % in de AXAFA-studie, 0,4 % in de VENTURE-AF-studie en 0,2 % in de RE-CIRCUIT-studie. Net zoals in de RE-CIRCUIT-studie is geen enkele patiënt overleden tijdens de studieperiode. De resultaten van de vier grote mijlpaalstudies tonen aan dat trombo-embolische events in deze setting zeer zeldzaam zijn.

Limitaties

De ELIMINATE-AF-studie heeft enkele beperkingen. Ten eerste heeft deze studie, net zoals de mijlpaalstudies met de 3 andere NOAC's in de setting van katheterablatie voor VKF, onvoldoende power om de non-inferioriteit ten opzichte van VKA formeel aan te tonen. Om voldoende power te hebben zouden minimum 3 000 patiënten moeten worden geïncludeerd en een studie van deze omvang werd als onbetaalbaar beschouwd. Geen van de verschillen tussen de edoxaban- en VKA-groep waren dan ook statistisch significant. Net als de andere NOAC-studies in deze setting gaat het om zogenaamde PROBE-trials (prospective, randomized, open-label, parallel-group, blinded-endpoint evaluation). Daar waar bij de andere studies een 1:1-randomisatie plaatsvond, werd in de ELIMINATE-AF-studie gekozen voor een 2:1-randomisatie waardoor het absolute aantal NOAC-patiënten in deze studie het hoogst lag (n = 375) (figuur 6). Ten tweede werd een relatief groot aandeel uitgesloten van de per-protocolanalyse ten gevolge van de strikte gedefinieerde protocolschendingen. Dit resulteerde in een relatief oneven exclusie van patiënten in de edoxaban- en VKA-groep. Ten derde, waren de studiepatiënten relatief jong en hadden zij een laag tot matig risico op CVA, daar waar dit in de dagelijkse praktijk allicht hoger ligt. Ten slotte is er residuele bias mogelijk omdat het om een niet-geblindeerde studie gaat.

Conclusie

Hoofdboodschap van de ELIMINATE- AF-studie is dat de ononderbroken inname van edoxaban bij katheterablatie voor VKF eenzelfde effectiviteit en veiligheid heeft als ononderbroken inname van vitamine K-antagonisten (VKA). Edoxaban sluit zich daarmee aan bij de 3 andere NOAC's als een alternatief voor VKA, alleszins in relatief jonge patiënten met een laag tot matig risico op CVA, met het grote voordeel dat geen INR-monitoring vereist is. Niettemin wordt momenteel in de dagelijkse praktijk nog niet aangeraden om actief te switchen van VKA naar NOAC met het oog op een katheterablatie voor VKF aangezien daarvoor op heden onvoldoende evidentie bestaat.

Referenties

1. Hohnloser, S.H., Camm, J., Cappato, R., Diener, H.C., Heidbuchel, H., Mont, L., et al. Uninterrupted edoxaban vs. vitamin K antagonists for ablation of atrial fibrillation: the ELIMINATE-AF trial. Eur Heart J, 2019, PubMed PMID: 30976787
2. Calkins, H., Hindricks, G., Cappato, R., Kim, Y.H., Saad, E.B., Aguinaga, L., et al. 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation. Heart rhythm, 2017, 14 (10), e275-e444.
3. Di Biase, L., Burkhardt, J.D., Santangeli, P., Mohanty, P., Sanchez, J.E., Horton, R., et al. Periprocedural stroke and bleeding complications in patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation with different anticoagulation management: results from the Role of Coumadin in Preventing Thromboembolism in Atrial Fibrillation (AF) Patients Undergoing Catheter Ablation (COMPARE) randomized trial. Circulation, 2014, 129 (25), 2638-2644.
4. Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Braunwald, E., Hoffman, E.B., Deenadayalu, N., Ezekowitz, M.D., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014, 383 (9921), 955-962.
5. Cappato, R., Marchlinski, F.E., Hohnloser, S.H., Naccarelli, G.V., Xiang, J., Wilber, D.J., et al. Uninterrupted rivaroxaban vs. uninterrupted vitamin K antagonists for catheter ablation in non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J, 2015, 36 (28), 1805-1811.
6. Calkins, H., Nordaby, M. Uninterrupted Dabigatran versus Warfarin for Ablation in Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2017, 377 (5), 495-496.
7. Kirchhof, P., Haeusler, K.G., Blank, B., De Bono, J., Callans, D., Elvan, A., et al. Apixaban in patients at risk of stroke undergoing atrial fibrillation ablation. Eur Heart J, 2018, 39 (32), 2942-2955.