Op 16 maart 2019 werd op het congres van de American College in New Orleans de Apple Heart-studie voorgesteld (ClinicalTrials. gov NCT03335800). Op 20 maart was er tijdens het congres van de European Heart Rhythm Association (EHRA) in Lissabon de mogelijkheid om met de onderzoekers van gedachten te wisselen.^{1, 2} Gezien de bekende naam van de sponsor van de studie, namelijk Apple Inc., waren de verwachtingen groot - te groot? - naar de resultaten van het grootschalig onderzoek dat werd uitgevoerd om te beoordelen in hoeverre de Apple Watch in staat zou zijn om onbekende voorkamerfibrillatie (VKF) te detecteren. De studieresultaten werden nog niet gepubliceerd.

Grensverleggend, zelfs zonder resultaten

Zelfs zonder naar de resultaten te kijken is deze studie toch baanbrekend vanwege drie aspecten. Ze luidt immers een tijdperk in waarbij medische metingen niet meer gebeuren op initiatief van de arts of het ziekenhuis zoals we in het klassieke geneeskundige paradigma gewoon zijn, maar op initiatief van de patiënt zelf. In feite neemt zelfs de patiënt het initiatief niet, want het zijn de technologische toestellen die ons omringen, zoals een digitaal horloge in dit geval, die zonder directe interventie zelf gezondheidsgegevens inzamelen, analyseren en al dan niet aanzetten tot contactopname met een arts in het geval van een verdachte bevinding ('alert'). De studie is ook innovatief in die zin dat ze volledig virtueel werd uitgevoerd, d.i. zonder dat de proefpersonen fysiek werden gezien, noch bij het opstarten van de studie, noch tijdens het verzamelen van gegevens, noch bij het afsluiten van de patiëntenopvolging. Tot slot spreekt ook de schaalvergroting tot de verbeelding: meer dan 400 000 eigenaars van een Apple Watch, serie 1, 2 of 3 (niet versie 4, die ook een ecg-afleiding kan registreren) namen aan deze studie deel en werden minstens 3 maanden lang opgevolgd.

Opzet van de Apple Heart-studie

De Apple Watch kan door middel van fotoplethysmografie (PPG) de hartslag volgen. Daarbij wordt aan de hand van een lichtsignaal en een optische sensor aan de achterzijde van het toestel de wisselende absorptie van licht met een bepaalde golflengte gemeten als gevolg van de pulserende doorbloeding. Een algoritme (dat niet nader beschreven is) evalueerde of de hartslag onregelmatig was. Het is ook niet duidelijk hoe frequent dat gebeurde (gezien de implicaties op de batterijlevensduur). Bij detectie van een onregelmatig hartritme werden wel frequentere herhalingsmetingen uitgevoerd, telkens om de ongeveer 12 minuten. Indien 5 van de 6 opeenvolgende metingen een onregelmatig hartritme registreerden (in het studiedesignartikel stond 4 van de 5 vermeld)³, leidde dit tot een 'onregelmatig-hartritme-notificatie' aan de drager van het horloge met de melding dat er mogelijk VKF werd gedetecteerd. De drager werd daarbij aangespoord om via een app op de iPhone contact te nemen voor een onlinegesprek met een arts. Die evalueerde of de patiënt reeds VKF had, of die ontstollingstherapie nam, en /of er urgente symptomen aanwezig waren om de patiënt te verwijzen naar zijn eigen zorgverstrekkers. Zo niet, werd per post een ecg-recorder opgestuurd die de patiënt zelf kon opkleven en die 7 dagen lang het hartritme continu registreerde.

De studie evalueerde enerzijds bij hoeveel patiënten met een onregelmatig- hartritme-notificatie die een week lang een ecg-recorder droegen VKF elektrocardiografisch werd vastgesteld. Deze vergelijking ging dus uit van niet-simultane metingen. Anderzijds was een tweede primair eindpunt gericht op de beoordeling of onregelmatig-hartritme-notificaties tijdens de week van simultane registratie effectief VKF betroffen of niet.

Resultaten

Een mediacampagne na de lancering van de studie-app op 29 november 2017 nodigde Apple Watch-eigenaars (enkel in de Verenigde Staten) uit om deel te nemen. Ze moesten ouder dan 22 jaar zijn, attesteren dat ze geen voorgeschiedenis hadden van VKF of flutter en dat ze geen ontstollingsmedicatie innamen. In totaal registreerden 419 297 proefpersonen zich voor de studie. Zoals verwacht was het merendeel van de proefpersonen jong; 52 % was tussen de 22 en 39 jaar, en slechts 24 626 personen (6 %) waren ≥ 65 jaar. Vrouwen vormden een respectabele 42 % van de proefpopulatie. Tijdens de opvolgfase, die gemiddeld 8 maanden bedroeg, werd bij 2 161 van hen (0,52 %) een ritme-notificatie afgeleverd. Zoals verwacht was dit percentage hoger bij hogere leeftijd (3,2 % bij ≥ 65 jaar), wat erop wijst dat het algoritme vrij specifiek was en bij een jongere en actievere bevolking niet veel méér valspositieven noteerde (figuur 1).

Uiteindelijk werd bij slechts 21 % van deze 2 161 personen met notificaties (n = 450) een 7 dagen-holter aangehangen en geanalyseerd, al moet vermeld worden dat de baselinekarakteristieken van die 450 personen (zoals leeftijd en CHA₂DS₂-VASc-score) dezelfde waren als die van de 2 161 personen. De ecg-recorder werd gemiddeld 6,3 dagen gedragen. Bij 34 % werd tijdens die tijd VKF gedocumenteerd, wat een opmerkelijk hoog aandeel is, aangezien de metingen niet simultaan gebeurden maar gemiddeld 13 dagen gescheiden waren. Ook opmerkelijk was dat de detectie van VKF vergelijkbaar was in de meeste leeftijdsgroepen, enkel wat lager in de groep tussen de 22 en 39 jaar (figuur 1). Bij 89 % van de VKF-episodes tijdens de ecg-registratie duurden de periodes ≥ 1 uur; er zijn nog geen data bekend over de verschillen in de verschillende leeftijdsgroepen. Minder frequente en korter durende episodes bij jongere personen kan verklaren waarom de proportie met VKF op de recorder kleiner was in de jongere leeftijdsgroepen (figuur 1). Het algoritme dat gebaseerd was op 5 van de 6 onregelmatige metingen, had bij simultane evaluatie (m.a.w. tijdens de periode met ecg-recorder) een positief predictieve waarde van 84 %. Post-hocanalyse toonde dat dit voor een enkelvoudige meting van een onregelmatig hartritme 71 % was.

De context

Detectie van asymptomatische VKF krijgt heel wat aandacht, omdat 15-20 % van de CVA's als eerste symptoom van VKF-optreden. Detectie, en starten van ontstollingstherapie, heeft het potentieel om CVA's te voorkomen. Nochtans dient gezegd dat niet bekend is welke minimumduur van dergelijke silentieuze VKF-episodes een verhoogd risico met zich meebrengt, en of ontstollingstherapie dat risico effectief kan verminderen. Bovendien is het onduidelijk wat de optimale duur is van ritmescreening, en welke daarom de kosteneffectiviteit is van verschillende screeningsstrategieën.4 Problemen bij screening zijn vooral het gevolg van valsnegatieve en valspositieve testen. Zeker in een situatie met een laag a-prioririsico, leiden valspositieve testen tot onnodige bijkomende onderzoeken, extra kosten, en onnodige ongerustheid. Elke screeningstechnologie en -strategie vraagt daarom een rigoureuze evaluatie van sensitiviteit en specificiteit vooraleer deze in de praktijk kan worden ingezet.⁴

Wat brengt de Apple Heart-studie bij?

De sterkte van de Apple Heart-studie ligt in de verassend hoge positief predictieve waarde van het detectiealgoritme (84 %). Dat wordt mee bevestigd door de nagenoeg gelijkaardige incidentie van VKF in een latere ecg-registratie ondanks de verschillende incidentie van de notificaties volgens leeftijd, zoals hoger vermeld. De specificiteit van het algoritme kan in de toekomst overigens nog verbeteren, door verdere analyse van meetgegevens in grote groepen dragers ('machine learning'), en wanneer de PPG-metingen kunnen worden gecombineerd met onmiddellijke ecg-registraties (na alarmering), zoals op de nieuwste Apple Watch mogelijk is. Een ander sterk punt van de trial is dat alle gezondheids- en identificatiegegevens van de proefpersonen afgeschermd waren van de sponsor (Apple Inc., die ook producent is van hard- en software), wat een privacystandaard creëert voor andere bedrijven in de toekomst. Bovendien strekt het tot waardering van de onderzoekers dat zij een voorafgedefinieerd beleidsplan hadden opgesteld voor proefpersonen met ritme-notificaties (inclusief versnelde verwijzing naar lokale zorgverstrekkers): screeningstechnologie moet vervat zitten in een coherente screeningsstrategie.

Als belangrijkste beperking van de studie moet echter de volledige afwezigheid van sensitiviteitsdata vermeld worden, zowel in de proefpersonen die een ecg-recorder droegen, als in de totale patiëntengroep. Men had dit nochtans relatief eenvoudig kunnen evalueren voor diegenen met een ecg-recorder, door voor het aantal personen met een VKFduur van ≥ 1 uur bijvoorbeeld te vermelden hoe dikwijls hun Apple Watch op dat moment ook een notificatie gaf. Het kan verwacht worden dat de sensitiviteit van een hoogspecifiek algoritme eerder laag is. Dat is een logische keuze in een setting met een zeer lage a-priorikans op VKF (jonge populatie) en een laag a-prioririsico (lage CHA₂DS₂-VASc-score; slechts 13 % had een score van ≥ 2). Bovendien, als men beseft dat het horloge niet wordt gedragen tijdens de nachturen (om op te laden) en dat veel PPG-signalen overdag van onvoldoende kwaliteit zijn en dus niet interpreteerbaar, kan men een lage sensitiviteit anticiperen. Technische evoluties kunnen die sensitiviteitsbeperkingen progressief verbeteren, waardoor de drempel voor screening kan verschoven worden naar personen met een lager risico zo men dit ooit als echte screeningsstrategie wil uitrollen.

De Apple Heart-studie is dus geen echte screeningsstudie, omdat de volledige performantie van het screeninginstrument niet kan worden beoordeeld.⁴ Bovendien was er naar de maatstaven van een klinische studie een onaanvaardbaar grote drop-out: 79 % van de patiënten met een ritme-notificatie hadden uiteindelijk geen ecg-registratie. Dat beperkt in zeer sterke mate de veralgemeenbaarheid van de data. Andere beperkingen van de studie zijn de zeer beperkte informatie rond de karakteristieken van het detectiealgoritme, en het feit dat de studie zijn vooropgezette inclusiedoelstellingen uiteindelijk niet haalde.³ Er moet ook voor ogen gehouden worden dat er een belangrijke inclusiebias is: Apple Watch-eigenaars die toezegden om deel te nemen zijn niet noodzakelijk representatief voor de totale bevolking; slechts een minderheid van de personen met een initiële notificatie (45 %; figuur 1) nam effectief contact op met de studiearts (ondanks de makkelijke virtuele weg die werd voorzien); en we vermeldden reeds de minderheid daarvan bij wie uiteindelijk een volledige 7 dagen-holtertest werd uitgevoerd. De Apple Heart-studie is zeker ook geen uitkomststudie (die bijvoorbeeld kijkt naar de impact van de VKF-detectie op CVA-incidentie), en laat dus niet toe te concluderen of detectie bij deze proefpersonen zinvol en nodig was.

Ter conclusie

Het is onvermijdelijk dat we ons als medische gemeenschap moeten voorbereiden op een toekomst waarin personen (nog niet noodzakelijk 'patiënten') ons vragen te ageren op informatie over hun gezondheidstoestand waarbij wij de medische tests niet zelf hebben aangevraagd. De Apple Heart-studie toont aan dat grootschalige opvolging van consumenten mogelijk is en met vrij grote accuraatheid personen met een ritmeprobleem kan identificeren. De algoritmes staan pas in hun kinderschoenen en zullen nog sterk verbeteren, o.a. op basis van aanvullende ecg-tracés 'op vraag' door diezelfde horloges.

We moeten proactief inspelen op die evoluties, en ze niet louter ondergaan. Het is aan de medische gemeenschap om technologie te onderwerpen aan tests met betrekking tot hun bruikbaarheid in screeningssituaties, inclusief uitkomststudies. Bovendien moeten we al reflecteren over de organisatieveranderingen die nodig zijn om om te kunnen schakelen naar dat nieuwe paradigma van consumentgestuurde medische informatie. Het is duidelijk dat de Apple Heart-studie dat tijdperk heeft ingeluid.

Referenties

1. The Apple Heart Study - Results of a large- scale, App-based study to identify atrial fibrillation using a smartwatch (video on ESC 365). Presented by Dr. A. Russo (Moorestown, US). https://esc365.escardio. org/Congress/EHRA-2019/Meet-the-trialist- The-Apple-Heart-Study/27458-meet-the-trialist- the-apple-heart-study. 2019
2. The Apple Heart Study - Discussant Review (video on ESC 365). Presented by H. Heidbuchel (Antwerp, B). https://esc365.escardio. org/Congress/EHRA-2019/Meet-the-trialist- The-Apple-Heart-Study/194639-the-apple- heart-study-discussant-review#video. 2019
3. Turakhia, M.P., Desai, M., Hedlin, H., Rajmane, A., Talati, N., Ferris, T. et al. Rationale and design of a large-scale, app-based study to identify cardiac arrhythmias using a smartwatch: The Apple Heart Study. Am Heart J, 2019, 207, 66-75.
4. Mairesse, G.H., Moran, P., Van Gelder, I.C., Elsner, C., Rosenqvist, M., Mant, J. et al. Group ESCSD. Screening for atrial fibrillation: a European Heart Rhythm Association (EHRA) consensus document endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), and Sociedad Latinoamericana de Estimulacion Cardiaca y Electrofisiologia (SOLAECE). Europace, 2017, 19 (10), 1589-1623.