Identification and etiology of high-risk CV patients: the prologue

Johan De Sutter - AZ Maria Middelares Gent, België

Patiënten die een acuut coronair syndroom (ACS) hebben doorgemaakt, worden na hun event beschouwd als hoogrisicopatiënten. Als men de optimale aanpak van deze patiënten wil onderzoeken, is het belangrijk om eerst enkele eigenschappen van deze patiëntenpopulatie van naderbij te bekijken.

Het risico op het ontwikkelen van ernstige cardiovasculaire events (major adverse cardiovascular events (= MACE)) is groter voor patiënten die een ACS doormaakten, vergeleken met patiënten met gedocumenteerd coronairlijden maar zonder voorgeschiedenis van ACS. Dit risico is het grootst tijdens de eerste 30 dagen na het ACS (5%) en blijft significant verhoogd gedurende het eerste jaar (5 tot 7%) en nadien.¹

De EUROASPIRE IV-opvolgstudie toont aan dat bij patiënten die een ACS hebben doorgemaakt of een coronaire interventie hebben ondergaan, het risico op het ontwikkelen van MACE nadien ongeveer 3,5% per jaar bedraagt.² Uit verschillende studies blijkt dat bepaalde risicofactoren de kans vergroten op het ontwikkelen van MACE na een ACS, waaronder ernstig chronisch nierlijden, onvoldoende gecontroleerde diabetes mellitus type II, hogere leeftijd, meertakslijden, voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident, voorgeschiedenis van hartfalen en voorgeschiedenis van een eerder myocardinfarct. Voor diabetes mellitus geldt verder dat het risico lineair toeneemt met stijgende waarden van HbA1c.

Dat blijvend verhoogd risico op MACE bevestigt de nood aan langdurige en nauwgezette opvolging van deze patiënten. Naast toepassing van de algemene richtlijnen omtrent secundaire cardiovasculaire preventie, is er bij deze hoogrisicopatiënten ook een groeiende aandacht voor intensifiëren van hypolipemiërende en anti-aggregerende therapie.

Zowel de Europese als de Amerikaanse richtlijnen raden aan om de duur van duale antiplaquettaire therapie te verlengen tot meer dan 12 maanden na een ACS in bepaalde hoogrisicogroepen. Om te helpen beslissen wie al dan niet in aanmerking komt voor deze verlengde therapie zijn er verschillende scores voor risicostratificatie ontwikkeld. Het is immers van belang enkel de patiënten te selecteren bij wie het voordeel van de vermindering van het trombotisch risico opweegt tegen het nadeel van deze behandelingsstrategie, namelijk het hoger risico op bloedingen. In de klinische praktijk is tot op heden geen van deze scoresystemen voldoende robuust gebleken om therapeutische beslissingen op te kunnen baseren. Verdere klinische validiatie van deze scoresystemen is dan ook aangewezen.

Diabetes and Acute Coronary Syndrome: the CV risk continues

Walter Desmet - UZ Leuven, België

Er bestaat een belangrijke overlap tussen diabetes mellitus type 2 en coronairlijden. Ongeveer 15% van de patiënten met gekende diabetes mellitus type 2 hebben coronairlijden, en ongeveer 30% van de patiënten met bevestigd coronairlijden hebben diabetes mellitus type 2. Het risico bij patiënten met diabetes mellitus type 2 op het ontwikkelen van cardiovasculaire sterfte, een myocardinfarct of een ischemisch cerebrovasculair accident is ongeveer twee keer zoveel als bij patiënten zonder diabetes mellitus type 2. Bovendien is ischemisch hartlijden bij patiënten met diabetes mellitus type 2 de belangrijkste doodsoorzaak.

Patiënten met diabetes mellitus type 2 zonder voorgeschiedenis van een cardiovasculair event maar met bevestigde atherosclerose hebben een hoger risico op MACE vergeleken met diabetespatiënten zonder atherosclerose. Diabetespatiënten zonder atherosclerose hebben eveneens een hoger risico dan patiënten zonder diabetes. Dit benadrukt de nood aan strengere opvolging en behandeling van alle patiënten met diabetes mellitus type 2.

Ondanks de huidige beschikbare kennis en richtlijnen, bestaan er nog veel onduidelijkheden omtrent cardiovasculaire preventie bij diabetespatiënten. Zo hebben meta-analyses van grote studies een gunstig effect van intensieve glycemiecontrole aangetoond op cardiovasculaire morbiditeit, voornamelijk op het optreden van myocardinfarct. Tegelijkertijd kunnen deze meta-analyses geen verband aantonen tussen intensieve glycemiecontrole en een daling in cardiovasculaire mortaliteit. Het is immers aangetoond dat niet enkel de aanwezigheid van hyperglycemie, maar ook andere factoren bijdragen tot de ontwikkeling van aterotrombose in diabetes mellitus type 2. Een chronische aanwezigheid van inflammatie, hoge omzettingsgraad en activiteit van bloedplaatjes en endotheeldisfunctie zorgen ervoor dat diabetespatiënten continu in een protrombotische toestand verkeren.

Deze protrombotische toestand en het hiermee verbonden cardiovasculair risico zijn belangrijke redenen waarom antiplaquettaire therapie overwogen kan worden bij diabetespatiënten met hoog risico op coronairlijden. Overtuigend bewijs van werkzaamheid en veiligheid van acetylsalicylzuur bij diabetespatiënten die nog geen cardiovasculair event doormaakten, ontbreekt echter. Hetzelfde geldt voor clopidogrel. Een mogelijke verklaring voor deze gebrekkige werkzaamheid van acetylsalicylzuur en clopidogrel kan de verhoogde omzettingsgraad van bloedplaatjes bij diabetes mellitus zijn.

Bij diabetespatiënten met bevestigd coronairlijden is een intensievere antiplaquettaire behandeling noodzakelijk. Door andere farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen, alsook een ander werkingsmechanisme, kan ticagrelor hier een meerwaarde bieden. Verlengde behandeling met ticagrelor bij diabetespatiënten die een ACS doormaakten, vermindert het risico op nieuwe ischemische events.^{3, 4} Een studie over het gebruik van ticagrelor bij diabetespatiënten met bevestigd coronairlijden (voorgeschiedenis van PCI/CABG, of stenose van ≥ 50% op minstens één coronaire arterie) maar zonder eerder ACS is ook lopend, en zal in de toekomst mogelijk aanleiding geven tot verdere aanpassing van de richtlijnen.⁵

Diabetes and heart failure: the epilogue

Christophe Beauloye - UCL St.-Luc, België

Diabetes mellitus geeft, naast een bewezen verhoging van het risico op arterieel vaatlijden, ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van hartfalen. Bij 14,1% van de patiënten met diabetes mellitus type 2 is hartfalen zelfs de eerste uiting van cardiovasculaire ziekte (meer dan myocardinfarct of cerebrovasculair accident). Verder heeft men ook gezien dat diabetes mellitus aanleiding kan geven tot een specifieke vorm van cardiomyopathie, namelijk de diabetische cardiomyopathie. Deze vorm van cardiomyopathie, hoofdzakelijk met bewaarde ejectiefractie, wordt gezien als een aparte entiteit en kan onafhankelijk van ischemische en/ of hypertensieve cardiomyopathie voorkomen. Hypertrofie van cardiomyocyten, myocardfibrose en oxidatieve stress spelen een rol in de pathofysiologie van dit type van cardiomyopathie.

Men heeft vastgesteld dat verschillende antidiabetische medicamenten, ondanks hun bewezen effect op glycemie en op daling van het HbA1c, geen bewezen voordeel hebben op cardiovasculaire eindpunten. Voor metformine suggereren retrospectieve studies en cohortestudies wel een reductie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Andere antidiabetica zoals de thiazolidinediones en saxagliptines (een DDP-4-inhibitor) kunnen het risico op hartfalen vergroten.

Eén groep van antidiabetische medicatie is de laatste jaren wel meer in de aandacht gekomen vanwege zijn gunstig effect op harde cardiovasculaire eindpunten, namelijk de gliflozinen of SGLT2-inhibitoren (inhibitoren van de natriumglucose-cotransporter 2). In een recente meta-analyse in The Lancet werden de resultaten van drie grote trials vergeleken (DECLARE-trial voor dapagliflozin, EMPA-REG-trial voor empagliflozin en CANVAS-trial voor canagliflozin).⁶ Deze meta-analyse toont dat SGLT2-inhibitoren een matig gunstig effect hebben op de reductie van MACE bij patiënten met bevestigd atherosclerotisch vaatlijden. Bovendien hebben ze een duidelijk voordeel getoond in de reductie van het aantal hospitalisaties voor hartfalen en de progressie van nieraantasting, ongeacht de aanwezigheid van atherosclerose of hartfalen in de voorgeschiedenis.

Als besluit kan men stellen dat het gebruik van SGLT2-inhibitoren steeds belangrijker wordt bij diabetespatiënten met atherosclerose, hartfalen of chronisch nierlijden. Er zijn ook nieuwe perspectieven bijgekomen, namelijk over de invloed van SGLT2-inhibitoren op cardiovasculaire ziekte bij diabetespatiënten zònder voorgeschiedenis van atherosclerose, hartfalen of chronisch nierlijden. Zo wordt gesuggereerd om, naast metformine, SGLT2-inhibitoren te overwegen als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met diabetes mellitus type 2, onafhankelijk van de eventuele aanwezigheid van atherosclerose, hartfalen of chronisch nierlijden.⁷

In de laatste jaren zijn er veel nieuwe inzichten ontstaan over de optimale behandeling van cardiovasculaire ziekte. Er is een grote heterogeniciteit binnen de populatie van patiënten met cardiovasculaire ziekte. De aanwezigheid van verschillende comorbiditeiten en andere factoren kunnen het individuele cardiovaculair risicoprofiel sterk beïnvloeden. De huidige gangbare behandelingen zijn voor sommige patiënten ontoereikend om hun risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit voldoende te verminderen. Zoals in dit artikel benadrukt wordt, hebben deze patiënten een aangepaste behandeling nodig. Meer studies zijn nodig om uit te wijzen welke patiënten behandeld moeten worden en welke behandelingen nodig zijn voor een maximale vermindering van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

Referenties

1. Gallone, G., Baldetti, L., Pagnesi, M., Latib, A., Colombo, A., Libby, P., et al. Medical Therapy for Long-Term Prevention of Atherothrombosis Following an Acute Coronary Syndrome: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol, 2018, 72 (23 Pt A), 2886-2903.
2. De Bacquer, D., De Smedt, D., Kotseva, K., Jennings, C., Wood, D., Rydén, L., et al; EUROASPIRE Investigators. Incidence of cardiovascular events in patients with stabilized coronary heart disease: the EUROASPIRE IV follow-up study. Eur J Epidemiol, 2018, doi: 10.1007/s10654-018-0454-0. [Epub ahead of print].
3. Bhatt, D.L., Bonaca, M.P., Bansilal, S., Angiolillo, D.J., Cohen, M., Storey, R.F., et al. Reduction in Ischemic Events With Ticagrelor in Diabetic Patients With Prior Myocardial Infarction in PEGASUS-TIMI 54. J Am Coll Cardiol, 2016, 67 (23), 2732-2740.
4. James, S., Angiolillo, D.J., Cornel, J.H., Erlinge, D., Husted, S., Kontny, F., et al; PLATO Study Group Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J, 2010, 31 (24), 3006-3016.
5. Bhatt, D.L., Fox, K., Harrington, R.A., Leiter, L.A., Mehta, S.R., Simon, T., et al; THEMIS Steering Committee. Rationale, Design, and Baseline Characteristics of THEMIS: Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study. Clin Cardiol, 2019, doi: 10.1002/clc.23164. [Epub ahead of print].
6. Zelniker, T.A., Wiviott, S.D., Raz, I., Im, K., Goodrich, E.L., Bonaca, M.P., et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet, 2019, 393 (10166), 31-39.
7. Verma, S., Jüni, P., Mazer, C.D. Pump, pipes, and filter: do SGLT2 inhibitors cover it all? Lancet, 2019, 393 (10166), 3-5.