From guidelines to evidence-based clinical practice

Krzystof Narkiewicz - Medische universiteit van Gdansk, Polen

De grote meerderheid (ongeveer 55 %) van de hypertensieve patiënten zit in stadium 1 (ongecompliceerd), ongeveer 30 % in stadium 2 (asymptomatisch) en slechts 15 % in stadium 3 (orgaanschade). In de richtlijnen van 2013 streefde men naar een systolische bloeddruk < 140 mmHg. Maar in de nieuwste richtlijnen maakt men een onderscheid: voor patiënten jonger dan 65 jaar wordt de streefwaarde 120-140 mmHg, maar voor patiënten tussen 65 en 80 jaar en ouder dan 80 jaar wordt de streefwaarde 130-140 mmHg.

Terwijl men vroeger vaag bleef over de termijn waarbinnen de ideale bloeddrukwaarden gehaald moesten worden stelt men nu dat de bloeddruk binnen de drie maanden onder controle moet geraken. Daarbij stelt men voor om te beginnen met een combinatietherapie in één pil (SPC) waarbij een ACE-inhibitor (of een sartaan) gecombineerd wordt met een calciumkanaalblokker of een thiazide of thiazide-like diureticum. Bètablokkers worden gebruikt in specifieke indicaties.

Zo wil men een betere en snellere controle van de bloeddruk bereiken met minder variatie, veilig en goed verdragen, in verschillende klinische situaties en in verschillende leeftijden. Door minder pillen (combinatiepil) voor te stellen rekent men op een betere therapietrouw. Uiteraard gesteund door 'evidence based medicine'.

Perindopril is de meest bestudeerde ACE-inhibitor die zorgt voor een consistent mortaliteits- en morbiditeitsvoordeel naast bloeddrukdaling. Zie maar naar de studies ADVANCE, ASCOT, EUROPA, PROGRESS, PREAMI, PEP-CHF ...

Wat betreft de calciumkanaalblokkers is er heel wat evidentie met amlodipine: ACCOMPLISH, ALLHAT, VALUE ... In ASCOT was de combinatie amlodipine/ perindopril beter dan atenolol/thiazide.

In de behandeling van hypertensie stoppen minder patiënten met de behandeling en is de mortaliteit lager als men een éénpilcombinatie gebruikt versus twee afzonderlijke pillen.

De angiotensinereceptorblokkers zouden minder goed scoren op cardiovasculaire en totale mortaliteit als men ze vergelijkt met placebo.

In de nieuwe ESC-ESH-richtlijnen van 2018 stelt men voor om bij ongecompliceerde hypertensie te beginnen met een combinatietherapie waarbij een ACE-inhibitor (of ARB) met een calciumkanaalblokker of een diureticum gecombineerd wordt (figuur 1). Bij laagrisicohypertensie of in zeer oude (> 80 jaar) frêle patiënten suggereert men monotherapie. Als volgende stap stelt men een tritherapie voor waarbij een ACE-inhibitor (of een ARB) gecombineerd wordt met een calciumkanaalblokker en een diureticum. Bij resistente hypertensie stelt men voor om spironolacton (25-50 mg) toe te voegen of een ander diureticum of een alfablokker of een bètablokker. Maar men voegt hier fijntjes aan toe dat de patiënt dan beter naar een hypertensiespecialist verwezen wordt voor verdere onderzoeken. Eigenlijk kunnen bètablokkers bij elke stap gegeven worden als er een specifieke indicatie voor is, zoals hartfalen, angor pectoris, atriumfibrillatie, of bij jonge (zwangere) vrouwen.

De spreker haalde nog de bewezen cardioprotectie in patiënten met vaatlijden en hypertensie door de combinatie van een ACE-inhibitor met een bètablokker aan, zoals bestudeerd in ADVANCE, EUROPA en PROGRESS. Hij benadrukte dat patiënten na het doormaken van een hartinfarct met hypertensie en coronairlijden en hypertensie met een verhoogde rustpols, baat hebben bij de combinatie van een ACE-inhibitor met een bètablokker.

Men moet niet alleen naar de bloeddruk kijken, maar naar het totale cardiovasculaire risico met behulp van bv. het SCORE- systeem. Bij patiënten met een laag of matig cardiovasculair risico moeten we streven naar een LDL-cholesterol < 115 mg/dL, bij een hoog CV-risico < 100 mg/dL of een reductie van 50 % als het basale LDL-cholesterol 100-200 mg/dL, en bij een zeer hoog CV-risico < 70 mg/dL of een reductie van 50 % als het basale LDL-cholesterol 70-135 mg/dL.

Samenvatting: Men moet proberen om de bloeddruk te controleren binnen de drie maanden met een combinatiepil (dubbel of triple) en men moet het volledige cardiovasculaire risico aanpakken.

Are all diuretics equivalent?

Claudio Borghi - Universiteit van Bologna, Italië

De Duits-Zwitserse arts Paracelsus (1493- 1521) beschreef in 1520 dat producten die anorganische kwik bevatten diuretische eigenschappen hebben. Hij gebruikte kalomel (kwikchloride of Hg₂Cl₂) dat meer laxerend was dan diuretisch en vooral toxisch. In 1700 en 1800 werd dit als standaardbehandeling gebruikt voor de behandeling van hypertensie.

In de ESH-ESC-richtlijnen voor hypertensie worden naast ACE-inhibitoren, ARB's, bètablokkers, calciumkanaalblokkers, ook diuretica (thiazide en thiazide-like zoals chlortalidone en indapamide) aanbevolen (klasse I, niveau A) als efficiënte middelen voor bloeddrukverlaging en het verminderen van cardiovasculaire events in gerandomiseerde klinische studies.

Diuretica worden als eerstelijnsmedicatie aanbevolen door de meeste richtlijnen voor de behandeling van hypertensie. Diuretica werken in zowel zoutresistente als zoutgevoelige vormen van hypertensie. Diuretica werken ook goed in subpopulaties zoals zwarten, ouderen, obesen, diabetici.

Maar het is een heterogene klasse (farmacologische structuur, werkingsduur, cardiovasculaire preventie, metabool profiel ...).

In een head-to-head-vergelijking van hydrochloortiazide met indapamide en chloorthalidon zocht men naar verschillen in antihypertensieve werking en metabole effecten. Uit een review van 9 765 publicaties haalde men 14 gerandomiseerde studies om de vergelijking te bestuderen. Hieruit bleek dat indapamide en chloorthalidon krachtiger antihypertensief werken zonder grotere metabole nevenwerkingen.

Als men thiazidediuretica vergelijkt met thiazide-like diuretica (chloorthalidon en indapamide) ziet men een gunstiger profiel met minder cardiale events, minder beroertes en minder hartfalen bij chloorthalidon en indapamide.

Waarin verschilt indapamide dan van hydrochloorthiazide? Het diuretisch effect, de vermindering van het extracellulair volume (op korte termijn) en de vermindering van de perifere weerstand (op langere termijn) zijn volledig vergelijkbaar.

Maar de inhibitie van carboanhydrase is minimaal bij een thiazide en uitgesproken bij indapamide. Daarnaast zien we een afremming van het sympathisch zenuwsysteem, een calciumkanaalblokkerend effect, een verhoging van prostaglandine 12 en een anti-oxiderend effect.

Het uitgesproken carboanhydrase-effect verandert de intracellulaire pH, vermindert bloedplaatjesaggregatie, verbetert angiogenese en verhoogt de NO-generatie.

Hydrochloorthiazidediuretica (HCTZ) verminderen minder de linkerkamerhypertrofie dan ACE-inhibitoren en thiazide-like diuretica. HCTZ-diuretica veminderen de creatinineklaring, maar indapamide verbetert de glomerulaire filtratie, vermindert de proteïnurie en verbetert de vaatstijfheid.

De PETRA-studie toont aan dat met de combinatie van perindopril + amlodipine + indapamide naast het dalen van de bloeddruk ook totaal cholesterol en LDL-cholesterol, glucose en HbA1c, triglyceriden en urinezuur dalen.

Verschillende studies (HYVET, PROGRESS, ADVANCE en PATS) waarbij telkens indapamide gebruikt werd, tonen een gunstig resultaat.

Samenvatting:

• Diuretica behoren tot de eerstelijnsproducten bij behandeling van hypertensie.
• Diuretica zijn een heterogene klasse (thiazide-type versus thiazide-like).
• Het diuretisch effect is niet het belangrijkste criterium om ervoor te kiezen bij behandeling van hypertensie.
• Thiazide-like diuretica (zoals indapamide) hebben een beter klinisch profiel en veiligheidsprofiel.
• En dit wordt ondersteund door sterke evidentie vanuit gerandomiseerde studies.
• Bij de keuze van een diureticum moet verder gekeken worden dan de klasse.

Bradykinine and cardiovascular protection

Arnaud Ancion - CHU Sart Tilman, België

Bradykinine is niet alleen een 'hoestprobleem'!

Cardiovasculaire ziekten zijn nog steeds een belangrijke doodsoorzaak in Europa: 44 % bij mannen en zelfs 56 % bij vrouwen.

Endotheeldisfunctie stuurt het cardiovasculair continuüm aan en regelt de cardiovasculaire homeostase.

Bradykinine induceert de vrijstelling van NO, prostacycline, endotheelafhankelijke hyperpolariserende factor (EDHF) en weefselplasminogeenactivator. Wat zijn dan de effecten op het cardiovasculaire systeem? Door de vrijstelling van NO, prostacycline en EDHF wordt de vasculaire tonus geregeld en zodoende de lokale doorbloeding naar de organen (anti-inflammatoir, vermindering van ROS (reactive oxygen species), antitrombotisch en anti-apoptotisch).

Een optimale antihypertensieve behandeling richt zich op de endotheeldisfunctie naast bloeddrukdaling. Bradykinine (en niet de inhibitie van angiotensine II) is verantwoordelijk voor het door ACE-inhibitie gemedieerd effect op fibrinolyse. ACE-inhibitie herstelt de endotheelfunctie bij normotensieve patiënten in tegenstelling tot ARB's, calciumkanaalblokkers en bètablokkers. Coronaire plaques met geen of weinig calcium (0-25 %) nemen af onder perindopril.

In de EUROPA-studie, waarbij perindopril werd vergeleken met placebo, zag men een daling van 20 % van het primaire eindpunt (cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal hartinfarct, of gereanimeerde hartstilstand). In PERTINENT (een substudie van EUROPA) zag men dat onder perindopril de endothelialecelapoptose met 31 % afnam.

In de PREAMI-studie (post-myocardinfarct) zag men een relatieve risicoreductie van 38 % van het samengesteld eindpunt (dood, opname voor hartfalen, linkerkamerremodeling) ten gunste van perindopril. In de CAFE-studie (een substudie van ASCOT) zag men een daling van de centrale-aortabloeddruk en van de centrale-aortapulsdruk in de groep behandeld met amlodipine/perindopril versus de groep behandeld met bètablokker/diureticum. In de ASCOT Legacy-opvolgingsstudie waren minder cardiovasculaire overlijdens (HR 0,79). In de PROGRESS-studie waarbij ACE-inhibitie (met perindopril) versus placebo in secundaire preventie werd getest zag men een 27%-reductie in cardiovasculaire events en een 38%-reductie in niet-fataal hartinfarct. In de ADVANCE-studie zag men een daling van 9 % van het samengesteld primaire eindpunt van macrovasculair (niet-fataal CVA, niet-fataal hartinfarct en cardiovasculaire dood) en microvasculair (nieuwe of verslechterende nefropathie of retinopathie). Cardiovasculaire dood en overlijden van alle oorzaken waren verminderd met respectievelijk 18 % en 14 %.

Een verschillend werkingsmechanisme tussen ACE-inhibitoren en angiotensinereceptorblokkers (ARB) verklaart de ARB-MI-paradox. Bij de ACE-inhitoren zien we een duidelijke afname van globaal overlijden, cardiovasculaire dood, beroerte en myocardinfarct. Bij de ARB's enkel een daling van beroertes, maar een stijging in myocardinfarct. Men verklaart dit omdat het risico op beroerte enkel van bloeddrukdaling afhankelijk is. ARB's hebben een belangrijk ongunstig effect op het angiotensine II-syteem. De gunstige werking van ACE-inhibitoren op het endotheel verklaart hun cardiovasculair beschermend effect.

Daarom beveelt men in de ESC-richtlijnen zowel ACE-inhibitoren als ARB's aan bij hypertensie, maar niet na STEMI of NSTEMI en niet bij hartfalen. In dat geval mogen ARB's gebruikt worden als alternatief, als ACE-inhibitoren niet verdragen worden.

Perindopril heeft een uniek profiel onder de ACE-inhibitoren met een opvallende selectiviteit voor bradykinine/angiotensine I en een grotere weefselaffiniteit.

Dus perindopril biedt een 'evidence based medicine'-behandeling om het cardiovasculair continuüm aan te pakken. Getuige hiervan zijn de verschillende studies: ASCOT (hypertensie), PERTINENT (endotheeldisfunctie), EUROPA (coronairlijden), PROGRESS (TIA/CVA), PREAMI (post-MI), PEP-CHF (hartfalen).

Samenvatting:

• Endotheeldisfunctie speelt een centrale rol in het cardiovasculaire continuüm en haar effecten zijn geassocieerd met progressieve vasculaire schade.
• Bij de behandeling van cardiovasculaire ziekten moet rekening gehouden worden met de effecten van de behandeling op endotheeldisfunctie.
• De bradykinine-NO-weg speelt een zeer belangrijke rol in de endotheliale homeostase.
• ACE-inhibitoren vertegenwoordigen een klasse van antihypertensiva die een belangrijke beschermende werking heeft op de endotheelfunctie? Deze superieure cardiovasculaire bescheming onderscheidt hen van andere RAAS-blokkers.
• De combinatie van een lipofiel profiel, een hoge weefselaffiniteit en een hoge bradykinine/ angiotensine I-selectiviteit maakt van perindopril de ACE-inhibitor om de endotheeldisfunctie aan te pakken.