Nog niet zo lang geleden legden cardiologen maar weinig interesse aan de dag voor antidiabetica. Het was weliswaar bekend dat diabetes een belangrijke cardiovasculaire risicofactor was, maar in tegenstelling tot wat het geval is met hypertensie of hypercholesterolemie biedt de behandeling ervan weinig voordelen op macrovasculair vlak. Bepaalde verbindingen, zoals de glitazonen, bleken zelfs dermate schadelijk dat de almachtige Amerikaanse FDA en zijn Europese tegenhanger, de EMA, studies oplegden die de macrovasculaire veiligheid moesten aantonen, zelfs nog voor de verbindingen in overweging werden genomen. We waren zelfs 'blij' toen bleek dat gliptines een neutraal profiel hadden op cardiologisch vlak, al bestond er nog wat discussie over een mogelijk verhoogd risico op hartinsufficiëntie, onder meer in de SAVOR-studie, wat er ons eraan herinnert dat diabetes ook een belangrijke risicofactor is voor hartdecompensatie.

Toen in 2015 de EMPA-REG-studie met empagliflozine gepubliceerd werd, dachten we in het begin zelfs dat het om een toevalstreffer ging. Het was de eerste keer dat de cardiovasculaire mortaliteit sterk significant daalde, en wel met 38 %, bij diabetespatiënten met een erg hoog risico (100 % had al een cardiovasculaire aandoening). En dat was niet alles, de studie was ook hoopgevend op het vlak van hartinsufficiëntie. Hoewel de studie niet ontworpen was om dat specifieke probleem te onderzoeken en slechts 10 % van de gerekruteerde patiënten een 'voorgeschiedenis van hartinsufficiëntie' had, daalde het aantal ziekenhuisopnamen voor hartinsufficiëntie met 35 %. Het leek wel een cadeau uit de hemel. Dat was trouwens de aanleiding om studies op te zetten die specifiek ontworpen waren om die hypothese te testen, zowel bij HFrEF als bij HFpEF, en zelfs bij patiënten zonder diabetes (studies EMPEROR-R en P). Kort daarna, in 2016, heropende de LEADER-studie met liraglutide het debat met een andere therapeutische klasse, de GLP-1-receptoragonisten. Er werd weliswaar een voordeel op cardiovasculair vlak aangetoond, maar wat hartinsufficientie betreft, was de studie neutraal. Na de CANVAS-studie, gepubliceerd in 2017, lagen de gliflozines, in dit geval canagliflozine, weer op voorsprong. Die studie bevestigde de gegevens uit EMPA-REG in een populatie met een lager cardiovasculair risico, aangezien het bij ongeveer 2/3 van de patiënten om secundaire preventie en bij 1/3 op primaire preventie ging. Er werd een daling van de cardiovasculaire mortaliteit van 13 % en van het aantal ziekenhuisopnamen voor hartinsufficiëntie met 33 % waargenomen.

Zowel cardiologen als endocrinologen keken dus vol verwachting uit naar de resultaten van de DECLARE - TIMI 58-studie, een hoogtepunt op het congres van de American Heart Association in november 2018. De inzet was nog hoger voor dapagliflozine, de derde SGLT2-remmer die grondig onderzocht werd in een cardiologische studie, omdat het cardiovasculaire risico van de populatie minder hoog was: slechts bij 41 % van de patiënten was bij aanvang van de studie een cardiovasculaire aandoening vastgesteld, 10 % had antecedenten van hartfalen en voor 59 % ging het dus om primaire preventie. Meer dan 17 000 patiënten werden gerandomiseerd en gedurende een periode van gemiddeld 4,2 jaar gevolgd, wat het tot de grootste studie op dat domein maakte. De patiënten kregen trouwens een volstrekt klassieke behandeling, zowel voor hun diabetes (82 % onder metformine, 41 % onder insuline) als op cardiovasculair vlak (81 % onder ACE-remmer/AIIRA en 75 % onder een statine of ezetimibe). Een daling van de geglycosyleerde hemoglobine (-0,42%) en van het gewicht (-1,8 kg) werd verwacht en ook bevestigd, evenals een significante daling van de bloeddruk: de systolische druk daalde met 2,7 mmHg en de diastolische met iets minder dan 0,7 mmHg.

De twee primaire evaluatiecriteria waren het optreden van een MACE (Major CardioVascular Endpoint zoals cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct of CVA) en een combinatie van de cardiovasculaire mortaliteit en ziekenhuisopnames voor hartfalen, een element dat werd toegevoegd na de ervaring met EMPA-REG en CANVAS). Wat de MACE betreft, was er geen significant verschil, zoals blijkt uit figuur 1 (maar het criterium voor non-inferioriteit werd ruimschoots bereikt in deze populatie die, zoals gezegd, een lager cardiovasculair risico vertoonde dan die in de twee vorige studies, en overigens een vrij optimale behandeling kreeg).

Het andere primaire evaluatiecriterium, de combinatie van cardiovasculaire mortaliteit en opname in het ziekenhuis wegens hartfalen (figuur 1), werd echter wel degelijk bereikt, met een significante daling van 17 % (p = 0,005). Die daling was vooral te wijten aan een afname van het aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen met 27 %, wat erg bemoedigend is. Diabetespatiënten lopen immers een hoog risico op hartfalen, en anderzijds bevestigt dit de resultaten van twee andere studies met gliflozines. In die context is het ook belangrijk om te benadrukken dat die afname van het aantal ziekenhuisopnames wegens hartfalen zowel werd waargenomen bij patiënten die bij inclusie in de studie antecedenten van hartfalen hadden als bij patiënten voor wie dat niet het geval was. Het hoeft dan ook niet te verbazen dat er een specifieke studie voor hartfalen (DAPA-HF) is opgezet. De totale mortaliteit veranderde niet. Er werd ook een trend waargenomen voor een lagere frequentie van myocardinfarct: 11,7 % vs. 13,2 % (-11 %, op de grens van de significantie).

Op het vlak van de veiligheid was de gegevensanalyse geruststellend, met minder gevallen van ernstige hypoglykemie, zelfs in vergelijking met de placebo (0,7 % vs. 1,0 %, p = 0,02) maar een beetje meer ketoacidose (0,3 % vs. 0,1 %, p = 0,02). De gegevens waren ook geruststellend wat het risico op amputatie betreft, wat met canagliflozine een aandachtspunt was, en zoals te voorspellen was de vaakst voorkomende complicatie met dit type van geneesmiddel een hogere incidentie van genitale infecties (0,9 % vs. 0,1%, p < 0,001). Wat de nieren betreft, kunnen we zelfs van een nierbeschermend effect spreken: het samengestelde renale criterium, bestaande uit een daling van de GFR met 40 %, terminaal nierfalen en mortaliteit door renale of cardiovasculaire oorzaken, was met 24 % gedaald (4,3 % evenementen versus 5,6 % in de placebogroep). Na de evaluatie van de substudies zullen we hierover wellicht meer details krijgen.

We kunnen dus concluderen dat deze studie de twee vorige bevestigt, en hoewel de resultaten op het eerste gezicht minder in het oog springen dan die van EMPA-REG, mogen we niet vergeten dat de populatie van DECLARE - TIMI 58 een minder hoog risico liep. Als we een meta-analyse uitvoeren van die studies (figuur 2), wordt het erg duidelijk dat het voordeel voor de drie verbindingen volstrekt vergelijkbaar is als de patiënten in 'secundaire preventie' (met een bestaande cardiovasculaire ziekte) gescheiden worden van patiënten in 'primaire preventie'.

Bij de aanpak van diabetes lijkt het dus nuttig om niet alleen meer oog te hebben voor de glykemie, maar te evolueren naar een totaalaanpak van de patiënt en zijn cardiovasculaire risico. In die context valt het zeker te overwegen om sneller een verbinding van het type gliflozine (SGLT-2-receptorremmer) toe te dienen. De gegevens over hartfalen zijn erg bemoedigend maar moeten nog worden bevestigd met studies die daar specifiek voor ontworpen zijn.