Pro: Dr. Mathias Forkmann (Coburg) ter vervanging van Dr. Johannes Brachmann

Inleiding

Atriumfibrilleren (AF) en hartfalen (HF) zijn twee klinische entiteiten die duidelijk met mekaar verbonden zijn. Zo zijn veel risicofactoren voor het ontwikkelen van AF en HF dezelfde, zoals hypertensie, diabetes, ischemisch hartlijden en kleplijden. AF verhoogt het risico op CVA, hartfalen en overlijden. Ongeveer de helft van de hartfalenpatiënten zal vroeg of laat AF ontwikkelen en anderzijds is de kans op het ontwikkelen van hartfalen bij patiënten met AF ook substantieel hoger. Bovendien heeft HF met AF een slechtere prognose dan HF zonder AF.

Katheterablatie (KA) gericht op het isoleren van de longvenes is duidelijk superieur ten opzichte van medicatie m.b.t. behoud van sinusritme en verbetering van symptomen. Daarom bevelen de ESC, AHA en HRS KA aan als eerstelijnsbehandeling na poging tot behandeling met antiaritmica. De doelstelling voor AF-ablatie is in de eerste plaats een verbetering van symptomen en niet zozeer het bereiken van een daling in morbiditeit of mortaliteit. Veel gerandomiseerde studies over KA betreffen namelijk relatief gezonde patiënten met paroxismaal AF. Een recente meta-analyse toonde aan dat de meeste gerandomiseerde studies bij deze meestal relatief gezonde patiënten niet gepowered waren om een daling in morbiditeit of mortaliteit aan te tonen¹.

De voorbije jaren zijn er echter ook verschillende gerandomiseerde studies geweest die het effect van KA van voorkamerfibrillatie bij patiënten met systolisch hartfalen hebben bestudeerd. Deze verschillende studies tonen aan dat KA bij deze ziekere HF-patiënten de prognose verbetert, een verbetering in linker ventrikulaire ejectiefractie (LVEF) oplevert, de levenskwaliteit verbetert en zelfs de overleving doet toenemen.

Overzicht van studies van katheterablatie bij patiënten met hartfalen

De eerste studie is de CAMTAF-trial². Deze kleine studie (55 patiënten) betrof patiënten met persistent AF, symptomatisch hartfalen en baseline LVEF van gemiddeld 32 %. Patiënten werden gerandomiseerd tussen KA en controle van het kamerantwoord via medicatie. Onderliggend ischemisch hartlijden was aanwezig in respectievelijk 23 % en 29 % van de gevallen. 81 % van de patiënten in de KA-groep was vrij van AF na 6 maanden (meerdere ablaties mogelijk). In de ablatiegroep was de LVEF significant hoger in vergelijking met de controlegroep (40 ± 12 % vs. 31 ± 13 %, p = 0,015). Ook functionele capaciteit en HF-symptomen waren significant beter dan in de controlegroep.

De tweede studie is de AATAC-trial³ bij 203 patiënten. Dit was een studie bij patiënten met persistent AF, symptomatisch hartfalen en een geïmplanteerde defibrillator (DDD of CRT). Onderliggend ischemisch hartlijden was aanwezig bij ongeveer 62 % van de patiënten. Baseline- EF was minder dan 40 %. Patiënten werden gerandomiseerd naar KA of ritmecontrole via amiodarone. Primair eindpunt was herval van AF, secondaire eindpunten waren all cause-mortaliteit en ongeplande cardiovasculaire hospitalisatie. Na een follow-up van minstens 24 maanden bleek dat KA superieur was aan amiodarone voor behoud van sinusritme (70 vs. 34 %, p < 0,001) en dat er een significante daling was in de secondaire eindpunten van ongeplande cardiovasculaire hospitalisatie (31 % vs 57 %, p < 0,001) en mortaliteit (8 vs. 18 %, p = 0,037).

Een derde trial was de CAMERA-MRI-studie⁴. Het betrof 68 patiënten met persistent AF en idiopatisch systolisch hartfalen met LVEF onder de 45 %. Cardiale MRI werd gebruikt voor het bepalen van de LVEF en bepalen van de uitgebreidheid van fibrose. Er was een randomisatie tussen KA en controle van het kamerantwoord via medicatie. KA bestond uit longvenenisolatie en posteriorwandisolatie. Het primaire eindpunt was verandering in LVEF na 6 maanden. AF-burden post-KA was duidelijk afgenomen. De absolute EF verbeterde met 18 % versus 4,4 % in de controlegroep (p = 0,0001). Na 6 maanden had 58 % in de KA-groep en 9 % in de controlegroep een normalisatie van de LVEF (p = 0,0002). De afwezigheid van delayed enhancement was voorspellend voor een meer uitgesproken verbetering in absolute LVEF. Deze studie toonde aan dat AF een reversibele oorzaak van LV systolische disfunctie kan zijn en dat een belangrijke daling in AF-burden de functie duidelijk kan doen verbeteren, voornamelijk bij patiënten met weinig fibrose op MRI. Een substudie van de CAMERA MRI-trial⁵ toonde bovendien aan dat KA bij patiënten met systolisch hartfalen naast verbetering in LVEF ook gepaard gaat met afname in fibrose na een follow-up van 6 maanden.

De CASTLE-AF-trial⁶ was de eerste studie

die mortaliteit opnam in zijn primair eindpunt. Patiënten met paroxismaal en persistent AF werden gerandomiseerd tussen KA (pulmonalevene-isolatie met eventueel additionele laesies en meerdere ablaties toegestaan) en medicamenteuse therapie (zowel frequentie- als ritmecontrole). Alle patiënten waren in NYHA klasse II tot IV en hadden een EF onder de 35 %. In de KA-groep waren er meer patiënten met een niet-ischemische cardiomyopathie (60 %) dan in de farmacologische arm (48 %). Alle patiënten waren bovendien drager van een defibrillator (één-, twee-, of driekamers). Herval van AF werd opgevolgd via het Biotronik Home Monitoring-systeem waarbij herval werd gedefinieerd als AF gedurende minstens 30 seconden. De gemiddelde leeftijd van beide patiëntengroepen was 64 jaar, de meeste patiënten verkeerden in NYHA-klasse II, de gemiddelde LVEF bedroeg 32 %. Follow-up duurde tot 60 maanden post-randomisatie.

Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van dood door gelijk welke oorzaak of ongeplande hospitalisatie voor hartfalen. De gemiddelde follow-up bedroeg in beide groepen ongeveer 37 maanden. Het primair eindpunt was significant lager in de KA- dan in de controlegroep (28,5 % vs. 44,6 %, p = 0,006). Ook was er een significante daling in de secondaire eindpunten: overlijden door gelijk welke oorzaak (13,4 % vs. 25 %, p = 0,01), hospitalisatie voor hartfalen (20,7 % vs. 35,9 %, p = 0,004) en cardiovasculaire mortaliteit (11,2 vs. 22,3 %, p = 0,009). Op basis van de gegevens van de homemonitoring was 63,1 % van de patiënten in de KA-groep versus 27,7 % van de patiënten in de medicamenteuse groep (p < 0,001) in sinusritme op het moment van 60 maanden follow-up. Er was ook een duidelijke verbetering in absolute LVEF van 8 % in de KA-groep versus geen verbetering (0,2 %) in de medicamenteuse groep (p = 0,005). De CRT-groep deed het ook beter dan de VVI-ICD-groep.

Besluit

De conclusie volgens dr. Forkmann is dat mortaliteit en morbiditeit hoger liggen bij patiënten met hartfalen die AF hebben en dat KA in deze patiënten de LVEF verbetert, hospitalisatie voor hartfalen vermindert en de overleving verbetert.

Contra: prof. R. Willems, UZ Leuven

Inleiding

Wat provocatief stelt prof. Willems dat elektrofysiologen te enthousiast en positief reageren op de resultaten van de studies betreffende KA bij hartfalenpatiënten.

Dit omdat AF-ablaties in tegenstelling tot vroeger het grootste aandeel uitmaken van de workload van de elektrofysiologen. Enerzijds nemen niet-AF-gerelateerde ablaties af, anderzijds is de markt van AF-ablaties op zich een sterk groeiende en winstgevende markt die ook voor de industrie zeer belangrijk is. Het lijkt er volgens prof. Willems dan ook op dat het klinisch probleem van AF en hartfalen mee wordt gedreven door een economische markt die zo mee de resultaten van studies stuurt.

KA gebruiken 'in prime time' suggereert dat ze een standaardbehandeling zou moeten zijn bij het grootste deel van de patiënten met AF en hartfalen. Het suggereert ook dat de evidentie om dit te doen zeer overtuigend is. Prof. Willems argumenteert waarom we volgens de resultaten van de studies niet in een situatie van 'prime time use' zitten.

Patiëntenselectie

In de praktijk zijn de meeste patiënten met hartfalen oud, dit wil zeggen ouder dan 75 jaar. Bovendien hebben deze oudere patiënten ook belangrijke comorbiditeiten, gemiddeld 3 à 5 (kanker, hypertensie, diabetes, enz.). De meeste trials waarvan sprake zijn echter uitgevoerd bij relatief jonge en daarom minder zieke patiënten.

Daarnaast is ook het aantal patiënten dat in de studies is geïncludeerd eerder beperkt. Alle AF-trials inclusief CASTLE-AF betroffen 1 106 patiënten, terwijl bijvoorbeeld in de PARADIGM-HF-trial (een studie met sacubitril/valsartan-combinatie) 8 399 patiënten waren geïncludeerd, 8 maal meer.

CASTLE-AF

Prof. Willems had een aantal specifieke bemerkingen bij de CASTLE-AF-trial.

Patiënten geïncludeerd in de CASTLE-AF waren zeer geselecteerde patiënten. Van de 3013 mensen die werden gescreend zijn er uiteindelijk na een periode van 8 jaar (tussen 2008 en 2016) slechts 398 (= 13 %) geïncludeerd en gerandomiseerd in de studie. 33 sites deden mee aan deze studie, wat neerkomt op iets meer dan 1 inclusie per jaar per site.

Patiënten in beide armen hadden vrij kleine atriale diameters, waren vrij jong en slechts een beperkt aantal had long standing persistent AF. De baseline karakteristieken van de patiënten in de controlegroep waren zwaarder dan in de KA-groep (meer ischemisch hartlijden, meer DM, meer gebruik van digitalis). Dit kan mee de gunstige resultaten van de patiënten in de KA-groep verklaren.

35 (bijna 10 %) van de geïncludeerde patiënten werden geëxcludeerd na randomisatie waarvan meer in de ablatiegroep (n = 22) dan in de controlegroep (n = 13). In het verder verloop van de studie waren er bovendien meer 'lost to follow-up' in de ablatiegroep dan in de medicamenteuse groep. De vraag is hoe deze imbalans tussen beide groepen de resultaten heeft beïnvloed. Hoe zou het significante maar in absolute waarde beperkte verschil in mortaliteit geweest zijn als dit onevenwicht er niet zou geweest zijn?

Over de hartfrequentie van de patiënten baseline of bij follow-up zijn geen gegevens terug te vinden. Het is daarom niet te achterhalen of betere controle van de hartfrequentie ook de resultaten kan beïnvloed hebben.

De trial was niet geblindeerd.

KA bleek niet superieur te zijn ten opzichte van medicatie in relevante subgroepen zoals ouderen, heel ernstig hartfalen en diabetes.

De studie toonde ook aan dat er geen genezing of eliminatie van AF is, wel een reductie in AF-burden en symptomatologie. 60 % was vrij van AF, er waren 25 % repeat ablations en 7,8 % complicaties. Dit laatste is meer in vergelijking met andere studies.

CABANA-trial

De CABANA-trial⁷ werd voorgesteld op HRS in mei 2018 maar is nog niet gepubliceerd. Het is een multicenter gerandomiseerde studie die CA vergelijkt met optimale farmacologische behandeling. Zowel patiënten met paroxismaal als (langdurig) persistent AF kwamen in aanmerking. Patiënten werden geanalyseerd volgens het intention-to-treat-principe. Dit wil zeggen dat patiënten in hun initiele randomisatiegroep bleven, zelfs als was er om één of andere reden een crossover naar de andere behandelingsgroep. Na een follow-up van 5 jaar was er geen significant verschil in het primair gecombineerd eindpunt van totale mortaliteit, ernstig CVA, majeure bloeding en cardiaal overlijden. Er was ook geen verschil in de afzonderlijke componenten van het primaire eindpunt. Er was wel een duidelijke verbetering in symptomatologie in de KA-groep, zoals ook in vroegere studies duidelijk was aangetoond. Ook subgroepanalyse van de patiënten met hartfalen toonde geen significant verschil tussen beide groepen in het primair eindpunt. De post-hoc-on-treatmentanalyse toonde wel aan dat bij de patiënten die effectief een ablatie kregen, er een daling was van 33 % in het primair eindpunt en 40 % in mortaliteit in vergelijking met de medicamenteuse behandeling.

Besluit

Volgens prof. Willems suggereert 'primetime' gebruik dat KA bij hartfalen kan toegepast worden bij de meeste patienten met hartfalen en atriumfibrilleren. Maar vermoedelijk is het enkel zinvol bij goed geselecteerde patiënten (jonge patiënten zonder structureel hartlijden met vermoeden van AF gemedieerde cardiomyopathie en slechte frequentiecontrole). Bij deze patiënten kan katheterablatie een verbetering in linker ventrikulaire ejectiefractie opleveren, de levenskwaliteit verbeteren en zelfs de mortaliteit doen dalen.

Referenties

1. Khan, S.U., Rahman, H., Talluri, S., Kaluski, E. The clinical benefits and mortality reduction associated with catheter ablation in subjects with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. JACC Clin Electrophysiology, 2018, 4, 626-635.
2. Hunter, R., Berriman, T., Diab, I., Kamdar, R., Richmond, L., Baker, V., et al. A randomised controlled trial of catheter ablation versus medical treatment of atrial fibrillation in heart failure (the CAMTAF trial). Circ Arrhythm Electrophysiol, 2014, 7, 31-38.
3. Di Biase, L., Mohanty, P., Mohanty, S., Santangeli, P., Trivedi, C., Lakkireddy, D., et al. Ablation versus amiodarone for treatment of persistent atrial fibrillation in patiënts with congestive heart failure and an implanted device. Results from the AATAC multicenter randomized trial. Circulation, 2016, 133, 1637-1644.
4. Prabhu S., Taylor A., Costello B., Kaye D., McLellan A., Voskoboinik A., et al. Catheter ablation versus medical rate control in atrial fibrillation and systolic dysfunction. The CAMERA-MRI study. JACC, 2017, 16, 1949-1961.
5. Prabhu S., Costello B., Taylor A., Gutman S., Voskoboinik A., McLellan A., et al. Regression of diffuse ventricular fibrosis following restoration of sinus rhythm with catheter ablation in patients with atrial fibrillation and systolic dysfunction: a substudy of the CAMERA MRI trial. JACC Clin Electrophysiol, 2018, 4, 999-1007.
6. Marrouche, N., Brachmann, J., Andresen, D., Siebels, J., Boersma, L., Jordaens, L., et al. Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure. N Engl J Med, 2018, 378, 417-427.
7. Packer, D., Mark, D., Robb, R., Monahan, K., Bahnson, T., Moretz, K., et al. Catheter ablation versus anti-arrhythmic drug therapy for atrial fibrillation trial. HRS Boston 2018.