Vaatlijden is de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit

Een derde tot een kwart van alle overlijdens is het gevolg van coronair of perifeer vaatlijden. Met meer dan 15 miljoen fatale voorvallen per jaar is vaatpathologie in de ruime zin dan ook veruit de belangrijkste doodsoorzaak¹.

Omdat het voorkomen van pathologische veranderingen in de slagaders toeneemt met de leeftijd, zal het aandeel van vasculaire sterfte bovendien nog verder toenemen ten gevolge van de vergrijzing van de populatie². Eén op de drie tot één op de vier 80-plussers heeft perifeer vaatlijden, en in totaal lijden meer dan 200 miljoen mensen aan deze aandoening³.

Perifeer en coronair vaatlijden komen vaak samen voor

Atherosclerose is een systemische aandoening van de slagaders, die zich op verschillende wijzen kan manifesteren in functie van het meest aangedane vaatbed. De vasculaire aantasting die aan de basis van de pathologische veranderingen ligt, kan zich over het hele lichaam voordoen. Hoewel klinische ziekte zich meestal manifesteert als hetzij coronaire ischemie, cerebrovasculaire aantasting, of aantasting van de onderste ledematen, is het begrijpelijk dat er een belangrijke overlap is tussen deze verschillende uitingen van dezelfde aandoening.

In het REACH-registry bleek bijvoorbeeld dat een kwart van de patiënten met ischemisch hartlijden ook aantasting in andere vaatgebieden had, en voor patiënten met perifeer vaatlijden liep dit zelfs op tot twee derde⁴. Het frequent voorkomen van aantasting van andere vaatbedden is van groot belang: patiënten met perifeer vaatlijden overlijden meestal niet ten gevolge van complicaties van perifere ischemie, maar wel aan ischemisch hartlijden of een beroerte. Bovendien is de incidentie van fatale en niet-fatale events hoger naarmate meer vaatbedden aangetast zijn⁵ (figuur 1A en B).

Atherotrombose: cardiovasculaire sterfte of ziekte is een combinatie van atherosclerose en acute trombose

Acute arteriële ischemie, of dit nu leidt tot een myocardinfarct, een beroerte, of een bedreigd lidmaat, is het gevolg van twee complementaire processen. Eerst is er het proces van atherosclerose, een langzame en progressieve verandering van de arteriële vaatwand als reactie op de blootstelling aan stress. Deze stress wordt veroorzaakt door de klassieke risicofactoren voor arterieel lijden, zoals hoge mechanische belasting door hypertensie, toxische stoffen uit sigarettenrook, verhoogde cholesterolconcentraties, en de negatieve metabole effecten van diabetes. Recent onderzoek bevestigt ook het belang van onder meer chronische inflammatie, en de minder goed begrepen directe effecten van beperkte mobiliteit. Deze schadelijke invloeden, vooral wanneer ze gecombineerd voorkomen, leiden tot het ontwikkelen van atherosclerotisch plaques met een dunne overkapselde wand en een geïnflammeerde cholesterolrijke kern. Dit proces begint al vroeg in het leven, evolueert traag over de jaren en decades, en heeft vaak een zeer lang subklinisch, asymptomatisch verloop.

De tweede factor is de directe aanleiding van acute ischemische aandoeningen, die rechtstreeks tot fatale of niet-fatale klinische manifestaties leiden: acute trombose. Dit treedt op wanneer de atherosclerotische plaque scheurt, met als gevolg dat de inhoud van de plaque in het bloed terechtkomt waardoor bloedplaatjesaggregatie en stollingsactivatie optreden en een trombus ontstaat die het al vernauwde lumen volledig afsluit. Hoewel dit vaak fatale gevolgen kan hebben, is ook de menselijke en economische impact van niet-fatale manifestaties van acute trombose enorm: invaliditeit en zorgbehoevendheid door ernstige beroerten, amputaties door perifere ischemie, of ischemisch hartlijden met hartfalen bij niet-fatale myocardinfarcten.

Deze tweeledige onderliggende aandoening - de combinatie van jarenlange progressieve atherosclerose met een acute trombotische complicatie - heeft zeer belangrijke consequenties voor de aanpak van coronair en perifeer vaatlijden (figuur 1C).

Wellicht de belangrijkste consequentie is dat een goede controle van de gekende risicofactoren de evolutie van deze aandoening en het ontwikkelen van vaatlijden voorkomen of afremmen. Eens er vaatlijden vastgesteld wordt, ongeacht het aangetaste vaatbed, is het ook essentieel om beide processen maximaal af te remmen. Dit wil zeggen dat een maximale aanpak van risicofactoren gecombineerd moet worden met een krachtige antitrombotische therapie.

In dit artikel zullen we kort een overzicht geven van de nieuwe evoluties op gebied van controle van atherosclerotische risicofactoren, essentieel om het onderliggende ziekteverloop af te remmen, en van de ontwikkelingen in antitrombotische therapie, bedoeld om de acute trombotische complicaties te voorkomen.

Optimale controle van risicofactoren is essentieel om de atherosclerose af te remmen

Een adequate controle van de welbekende cardiovasculaire risicofactoren is cruciaal: zolang deze niet gecontroleerd zijn, zal immers het onderliggende proces van atherosclerose voor verdere vaataantasting zorgen. Studies zoals de INTER-HEART-studie tonen duidelijk aan dat de verschillende risicofactoren elkaar versterken⁶. Deze interactie tussen risicofactoren benadrukt het belang van zoveel mogelijk multifactorieel te werken. Het in kaart brengen van het globale cardiovasculaire risicoprofiel, en het opmaken van een plan van controle van alle modificeerbare risicofactoren ligt dan ook aan de basis van de opvolging en behandeling van elke patiënt met perifeer en/of coronair vaatlijden.

Levensstijlmaatregelen: essentieel maar ondergewaardeerd?

Een gezonde levensstijl staat hierbij centraal: het belang van absolute rookstop, voldoende matig intensieve fysieke activiteit, controle van het gewicht, en een gezonde voeding zijn door iedereen gekend. Desalniettemin slagen veel patiënten in secundaire preventie er niet in om deze belangrijke doelen te halen⁷. Een goede kennis van psychosociale en farmacologische hulpmiddelen, een samenwerking met rookstopbegeleiders en diëtisten, en het opstellen van een duidelijk behandelingsplan met haalbare en controleerbare doelen die op korte termijn opgevolgd worden, kunnen hierbij helpen. Hier is ook een belangrijke rol weggelegd voor de organisatie van de gezondheidszorg, met een breed eerstelijns- en preventienetwerk, en met maatregelen die ongezonde gewoonten zoals roken zoveel mogelijk helpen voorkomen.

Farmacologische controle: oude vijanden, nieuwe therapieën?

Statines vormen de hoeksteen van de medicamenteuze behandeling van het cardiovasculaire risicoprofiel. Talrijke grote studies bewezen immers dat deze klasse van producten morbiditeit en mortaliteit reduceren8. De resultaten van studies met ezetimibe bovenop een statine⁹, alsook - meer recent - van de studies met de krachtige LDL-daling door de nieuwere injecteerbare PCSK9-inhibitoren¹⁰, bevestigen de 'LDL-hypothese' die stelt dat er een proportioneel verband bestaat tussen de LDL-waarde en de reductie in nieuwe events: 'hoe lager, hoe beter'!

Deze verandering vertaalt zich ook in de nieuwe richtlijnen voor cardiovasculaire preventie. De 'richtwaarde' voor het LDL-cholesterol blijft belangrijk omdat patiënten mìnstens deze waarde moeten halen, maar zijn niet langer een einddoel: elke verdere LDL-daling die zonder belangrijke neveneffecten bereikt wordt, verbetert immers de prognose van de patiënt. De krachtigste statine, in de hoogste dosis die zonder problemen getolereerd wordt, is dus de basisbehandeling. De nieuwere medicatieklassen vormen een behandelingsmogelijkheid voor patiënten die ondanks deze basisbehandeling toch met een LDL-waarde boven de 70 mg/dl blijven. Aangezien de terugbetaling van deze PCSK-9 inhibitoren in België op dit ogenblik beperkt is tot patiënten met familiale hypercholesterolemie, is het belangrijk te weten dat deze aandoening niet zo zeldzaam is; met een prevalentie geschat op 1 à 2 op de 500 personen. Er moet dan ook zeker aan familiale hypercholesterolemie gedacht worden bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening die zich op jonge leeftijd presenteert, bij patiënten met een familiale voorgeschiedenis van prematuur arterieel lijden moet hieraan gedacht worden, maar ook bij personen met een blijvend hoog LDL-cholesterol ondanks krachtige statinetherapie¹¹.

Ook antihypertensieve behandeling is essentieel om het voortschrijden van arteriële aantasting te remmen. De resultaten van de SPRINT-studie bewijzen dat een meer uitgesproken verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een hoog cardiovasculair risicoprofiel zich vertaalt in een reductie in de cardiovasculaire mortaliteit12. De geüpdatete richtlijnen voor antihypertensieve therapie benadrukken dan ook dat bij jonge patiënten die een initiele bloeddrukdaling tot onder de 130 mmHg systolisch goed verdragen, een verdere verlaging nagestreeft kan worden. Deze therapie moet, volgens deze richtlijnen, bij voorkeur een ACE-inhibitor of sartaan bevatten, en moet zo eenvoudig mogelijk gemaakt worden door de voorkeur te geven aan combinatiepreparaten om het aantal pillen te reduceren.

Recente pathofysiologische inzichten in het belang van inflammatie in atherosclerose leiden tot een nieuwe klasse preventieve geneesmiddelen. Een belangrijke proof-of-concept-studie was de CANTOS-studie met een monoclonaal antilichaam dat ingrijpt op de interleukine-1-pathway¹³. Bij patiënten met een verhoogd CRP leidde deze behandeling tot een daling in het aantal nieuwe cardiovasculaire problemen. De hoge kostprijs van deze molecule, het gebrek aan effect op de mortaliteit, de parenterale toediening en potentiële nevenwerkingen zorgen ervoor dat een dergelijke behandeling nog niet meteen op grote schaal bij patiënten met perifeer of coronair vaatlijden gebruikt zal worden. Toch suggereert het succes van dergelijke behandelingen dat er op termijn nog nieuwere ontwikkelingen in de secundaire preventie te verwachten zijn.

Tabel 1 geeft een overzicht van het relatieve effect van deze farmacologische preventiestrategieën. Samengevat biedt een multifactoriële en krachtige aanpak van de cardiovasculaire risicofactoren de belangrijkste kans op het voorkomen van nieuwe problemen. Hoewel farmacologische behandelingen hier een zeer belangrijke rol spelen, moet de kost voor de maatschappij van dure innovatieve therapieën steeds ook afgewogen worden tegen de voordelen van een meer uitgebreid inzetten op strategieën die gezonde levensstijl promoveren.

Antithrombotische therapie: preventie van acute events

Hoewel het afremmen van de progressie van atherosclerose essentieel is om verdere vasculaire schade te voorkomen, is er bij patiënten is secundaire preventie al een onderliggende aantasting die voor symptomen zorgde. Bovendien is deze atherosclerose vaak al in meerdere vaatgebieden aanwezig. Een krachtige antitrombotische therapie, die het acute optreden van een trombotische ischemische complicatie kan voorkomen, is dan ook de tweede pijler van secundaire preventie. Het effect van verschillende antitrombotische strategieën op cardiovasculaire aandoeningen en op bloedingen is samengevat in tabel 2.

Acetylsalicylzuur als hoeksteen

Sinds verschillende decades vormt laaggedoseerde acetylsalicylzuur de basis voor deze antitrombotische therapie. Een meta-analyse van meer dan 140 studies in meer dan 73 000 patiënten met verschillende cardiovasculaire aandoeningen toonde immers duidelijk aan dat de kans op ischemische beroerte, myocardinfarct, en vasculaire mortaliteit met meer dan een kwart verminderde door een behandeling met acetylsalicylzuur, ongeacht het aangedane vaatbed en het globale cardiovasculaire risico van de betrokken patiëntengroepen¹⁴. Acetylsalicylzuur is dan ook de hoeksteen in elke richtlijn voor secundaire preventie.

Toch kan acetylsalicylzuur op zich niet voorkomen dat het risico op nieuwe verwikkelingen hoog blijft, vooral bij patiënten die reeds uitgebreide atherosclerotische aantasting hebben. Door de ontwikkeling van nieuwere, krachtigere antiplaatjestherapieën enerzijds, en de beschikbaarheid van orale anticoagulantia anderzijds, ontstond de vraag of een meer intensieve antitrombotische therapie niet nòg meer bescherming kon bieden. De voordelen van het afremmen van pathologische, ongewenste stollings- en bloedplaatjesactivatie moeten immers ook afgewogen worden tegen het verhoogde bloedingsrisico door het afremmen van de hemostase bij verwondingen of bij spontaan ontstane microbloedingen.

P2Y₁₂-inhibitoren: kan meer intensieve antiplaatjestherapie bijkomend voordeel bieden?

De eerste groep van onderzochte behandelingen zijn de P2Y₁₂-inhibitoren; remmers van de ADP-receptor op bloedplaatjes zoals clopidogrel, prasugrel, en ticagrelor.

In de CAPRIE-studie werden bijna 20 000 patiënten na een beroerte, perifeer vaatlijden, of myocardinfarct opgesplitst tussen een behandeling met acetylsalicylzuur of een behandeling met clopidogrel¹⁵. Ten opzichte van acetylsalicylzuur bleek een monotherapie met clopidogrel tot een significante, maar kleine reductie van het aantal events te leiden: er was een absolute risicoreductie van 0,5 %. Subgroepanalyse toonde aan dat deze reductie zich voornamelijk, zelfs uitsluitend, voordeed in de groep van patiënten met perifeer vaatlijden van de onderste ledematen.

Aangezien het bijkomende voordeel van clopidogrel in monotherapie ten opzichte van acetylsalicylzuur niet erg uitgesproken was, concentreerden de volgende studies zich op de combinatie van acetylsalicylzuur met een P2Y₁₂-inhibitor. Deze combinatietherapie, of 'duale antiplaatjestherapie (DAPT)' bleek immers zeer effectief in het reduceren van mortaliteit en morbiditeit op de korte termijn na een acuut coronair event en na een coronaire interventie met stentplaatsing, waar DAPT dan ook de standaardbehandeling is.

Deze strategie van DAPT werd ook onderzocht bij patiënten met 'stabiel' perifeer of coronair vaatlijden, voorbij de acute fase. In de CHARISMA-studie¹⁶ bleek er echter geen significant voordeel van het toevoegen van clopidogrel boven op acetylsalicylzuur bij patiënten met coronair, perifeer, of cerebrovasculair vaatlijden die geen recent ischemisch event doormaakten.

Toen de nieuwere antiplaatjesmiddelen ticagrelor en prasugrel méér effectief bleken dan clopidogrel om boven op een behandeling met acetylsalicylzuur gebruikt te worden bij acute coronaire syndromen, was er opnieuw aandacht voor deze nieuwere combinatie bij stabiele vasculaire patiënten. De PEGASUS- studie¹⁷ vergeleek acetylsalicylzuur alleen met acetylsalicylzuur in combinatie met ticagrelor bij meer dan 20 000 patiënten één tot drie jaar na het doormaken van een acuut myocardinfarct. Ticagrelor in een dosis van 2 x 60 mg per dag leidde tot een absolute reductie van 1,2 % in cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct, of beroerte, ten koste van een 1,2 % absolute toename in ernstige bloedingen.

Een subanalyse van deze studie toonde aan dat het grootste voordeel te verwachten is bij patiënten die naast coronair vaatlijden ook perifeer vaatlijden hebben¹⁸. Een behandeling met ticagrelor alleen, in plaats van clopidogrel alleen, bij patiënten met perifeer vaatlijden bood dan weer geen bijkomend voordeel op gebied van ischemische eindpunten¹⁹.

Ook de TRA2P-TIMI 50-studie met de krachtige bloedplaatjestrombinereceptorantagonist vorapaxar toonde aan dat een toevoegen van antiplaatjesmiddelen wel degelijk kan leiden tot een reductie van ischemische events bij patiënten met doorgemaakt myocardinfarct, met een absolute reductie van 1,6 %, evenwel zonder een daling in fatale events.

Hoewel bij de subgroep van patiënten met perifeer vaatlijden het effect op het primaire eindpunt van beroerte, infarct of cardiovasculair overlijden niet-significant verschillend was, bleek deze additionele plaatjesremming wel een belangrijke daling te geven van nieuwe revascularisaties ter hoogte van de onderste ledematen. Dat ging evenwel opnieuw ten koste van een even grote toename in het aantal matige of ernstige bloedingen²⁰. Hoewel verschillende studies dus suggereren dat een krachtigere antitrombotische therapie de kans op een nieuw acuut event kan verlagen, is het netto voordeel van een meer intensieve plaatjesremming onduidelijk. Vooral het gebrek van effect op cardiovasculaire mortaliteit en/of het risico op bloedingen maken dat voor de meerderheid van patiënten acetylsalicylzuur nog steeds de basisbehandeling blijft.

Dual pathway inhibition: een nieuw kompas?

Gezien het belangrijke blijvende risico op nieuwe acute ischemische gebeurtenissen bij patiënten met wijdverspreide atherosclerose, blijft het zoeken naar een optimale antitrombotische bescherming. Een acute trombose is het gevolg van een gelijktijdig activeren van zowel bloedplaatjes als het stollingssysteem. Naast het intensifiëren van de bloedplaatjesremmers, bestaat er dan ook de mogelijkheid om het stollingssysteem af te remmen. Vroegere studies met warfarine hadden al aangetoond dat orale anticoagulatie minstens even effectief was als acetylsalicylzuur om ischemie te voorkomen; maar in therapeutische doseringen gaat dit gepaard met een hoger bloedingsrisico.

Het toenemend gebruik van en ervaring met niet-vitamine K-afhankelijke orale anticoagulantia (NOACs), die gepaard gaan met een lager bloedingsrisico, bood echter de mogelijkheid om nieuwe combinaties uit te testen. De hypothese dat een zeer lage dosis anticoagulatie een synergistisch effect zou hebben op bloedplaatjesremmers werd eerst getest bij patiënten met een acuut coronair syndroom. In de ATLAS-TIMI 51-studie werd rivaroxaban in een dosis van 2 x 2,5 mg per dag toegevoegd aan DAPT. Dit is in totaal een kwart van de therapeutische dosis, gebruikt bij patiënten met veneuze trombose of voorkamerfibrillatie. Deze viermaal lagere dosis wordt bovendien over twee giften verdeeld, in plaats van eenmaal daags ingenomen, om een continu zeer laag ontstollend effect te verkrijgen.

Bij patiënten met acute cardiale ischemie zorgde het bijkomende anticoagulerende effect naast de krachtige plaatjesremming voor een significante reductie in het primaire eindpunt, maar ook voor een reductie in totale en in cardiovasculaire mortaliteit. Zoals te verwachten was er een toename in bloedingen: majeure bloedingen kwamen 1,2 % méér voor. Er was echter geen toename in fatale of intracraniële bloedingen²¹.

Een gelijkaardige strategie van het toevoegen van een lage dosis anticoagulatie boven op standaard antiplaatjestherapie (acetylsalicylzuur) werd eveneens uitgetest bij patiënten met stabiel coronair, perifeer arteriëel, of cerebrovasculair lijden in de COMPASS-studie²². Deze grote studie werd vroegtijdig gestopt op advies van de veiligheidsadviesraad omdat een tussentijdse analyse toonde dat er een onaanvaardbaar verschil in mortaliteit was tussen beide groepen. Na een gemiddelde opvolging van 2 jaar hadden patiënten die acetylsalicylzuur en rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags kregen een 24 % lagere kans op het primaire eindpunt, en een 22 % lagere kans op cardiovasculaire mortaliteit in vergelijking met patiënten die enkel met acetylsalicylzuur behandeld werden. Ook hier was er een toename van het aantal bloedingen met 1,2 %, zonder toename in fatale of intracraniële bloedingen. Een belangrijke bevinding is dat bij patiënten met perifeer vaatlijden, bij wie het risico op fatale en niet-fatale problemen het grootst was, de absolute risicoreductie ook het meest uitgesproken was. Bovendien verminderde het toevoegen van rivaroxaban in deze lage dosis van acetylsalicylzuur de kans op majeure acute perifere ischemie, vasculaire interventies, en amputaties met 50 %. Het risico op een belangrijke amputatie daalde zelfs met 70 %.

Deze 'dual pathway inhibition', de combinatie van lage dosis antiplaatjesmiddelen met een lage dosis anticoagulatie geeft dus de mogelijkheid om nog meer uitgesproken bescherming tegen acute ischemische gebeurtenissen te bieden, wat zich vertaalt in een belangrijke reductie van de mortaliteit. Door het gebruik van een vaste, zeer lage dosis, is het bijkomende bloedingsrisico acceptabel. De consistente reductie in nieuwe ischemische problemen en in mortaliteit, ongeacht het type van vasculair lijden, het onderliggende risicoprofiel, leeftijd en nierfunctie, zijn hiermee van dezelfde grootteorde als de initiële resultaten die van acetylsalicylzuur de hoeksteen van de behandeling maakten, maar dan in een patiëntenpopulatie die al stateof- the-art hedendaagse secundaire preventietherapie kreeg. Bovendien biedt deze nieuwe behandelingsstrategie een belangrijk voordeel bij patiënten met perifeer vaatlijden, omdat het een zeer uitgesproken reductie van ernstige perifere arteriële events - inclusief amputaties - geeft.

De combinatie van lage dosis rivaroxaban (2 x 2,5 mg per dag) met lage dosis acetylsalicylzuur werd dan ook recent door zowel de Amerikaanse als de Europese geneesmiddelenorganisaties goedgekeurd voor het voorkomen van fatale en niet-fatale events bij patiënten met gekend perifeer, coronair, of cerebrovasculair arteriëel lijden. Een terugbetalingsregeling is in de komende maanden te verwachten, en deze nieuwe strategie in het arsenaal van de secundaire preventie zal dan ook snel beschikbaar zijn voor patiënten met een hoog risico op recidief.

Besluit: optimale cardiovasculaire preventie

Atherosclerose is een sluipende aandoening, die op het moment van de eerste klinische manifestatie al jarenlang aanwezig is, en vaak al verschillende vaatgebieden aangetast heeft. Vanaf de eerste vaststelling van symptomatisch arteriëel lijden, of het nu om een infarct, arteriële insufficiëntie van de onderste ledematen, of een beroerte gaat, is optimale secundaire preventie dan ook een must.

Een consequent in kaart brengen van alle risicofactoren, en een radicale aanpak van levensstijl is essentieel. De noodzaak voor betere begeleiding van artsen en voor gestructureerde maatregelen die hierbij kunnen helpen zijn van groot nut. Hierin is ook een belangrijke rol weggelegd voor de overheid, educatie, voedings- en tabaksindustrie.

Naast een gezonde levensstijl en een strikte bloeddrukcontrole is een acuut en krachtig ingrijpen op het LDL-cholesterol een van de meest effectieve middelen in de secundaire preventie. Nieuwere studies bieden niet alleen nieuwe behandelingsopties, maar bevestigen vooral de hypothese dat het LDL-cholesterol best zo laag mogelijk wordt gehouden.

Zelfs wanneer het verder ontwikkelen van nieuwe arteriële plaques kan afgeremd of gestopt worden, blijft er een risico op acute verwikkelingen op de bestaande atherosclerose. Antitrombotische therapie is dan ook essentieel. Acetylsalicylzuur op zichzelf biedt een reductie van ischemie en mortaliteit van meer dan 25 % ten opzichte van placebo. Hoewel nieuwere antiplaa tjesmiddelen in combinatie met acetylsalicylzuur de hoeksteen zijn voor de acute behandeling van acute coronaire syndromen, zijn de langetermijneffecten bij chronisch arteriëel lijden niet eenduidig superieur aan acetylsalicylzuur alleen. Een strategie van laaggedoseerde anticoagulatie d.m.v. rivaroxaban 2 x 2,5 mg per dag boven op acetylsalicylzuur geeft wel een duidelijke bijkomende daling van zowel niet-fatale als fatale ischemische verwikkelingen, en biedt bovendien in het bijzonder een ongeziene bescherming tegen majeure perifere arteriële complicaties in deze hoogrisicopatiënten. De recente goedkeuring van deze behandeling zal zich hoogstwaarschijnlijk vertalen in een snelle opname in internationale richtlijnen.

Referenties

1. World Health Organization. Fact Sheet No. 310. http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs310/en/ [internet, accessed 16 May 2017].
2. Odden, M.C., Coxson, P.G., Moran, A., et al. The impact of the aging population on coronary heart disease in the United States. Am J Med, 2011, 124 (9), 827-833 e5.
3. Fowkes, F.G., Rudan, D., Rudan, I., et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet, 2013, 382 (9901), 1329-1340.
4. Bhatt, D.L., Steg, P.G., Ohman, E.M., et al. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA, 2006, 295 (2), 180-189.
5. Steg, P.G., Bhatt, D.L., Wilson, P.W., et al. One-year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis. JAMA, 2007, 297 (11), 1197-1206.
6. Yusuf, S., Hawken, S., Ounpuu, S., et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet, 2004, 364 (9438), 937-952.
7. Kotseva, K., De Bacquer, D., Jennings, C., et al. Time Trends in Lifestyle, Risk Factor Control, and Use of Evidence-Based Medications in Patients With Coronary Heart Disease in Europe: Results From 3 EUROASPIRE Surveys, 1999-2013. Glob Heart, 2017, 12 (4), 315-322 e3.
8. LaRosa, J.C. At the heart of the statin benefit. J Am Coll Cardiol, 2005, 46 (10), 1863.
9. Cannon, C.P., Blazing, M.A., Giugliano, R.P., et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2015, 372 (25), 2387-2397.
10. Everett, B.M., Smith, R.J., Hiatt, W.R. Reducing LDL with PCSK9 Inhibitors--The Clinical Benefit of Lipid Drugs. N Engl J Med, 2015, 373 (17), 1588-1591.
11. Nordestgaard, B.G., Chapman, M.J., Humphries, S.E., et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J, 2013, 34 (45), 3478-3490a.
12. Group, S.R., Wright, J.T., Jr., Williamson, J.D., et al. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med, 2015, 373 (22), 2103-2116.
13. Ridker, P.M., Everett, B.M., Thuren, T., et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med, 2017, 377 (12), 1119-1131.
14. Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Br Med J (Clin Res Ed), 1988, 296 (6618), 320-331.
15. Committee CS. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996, 348 (9038), 1329-1339.
16. Bhatt, D.L., Fox, K.A., Hacke, W., et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2006, 354 (16), 1706-1717.
17. Bonaca, M.P., Bhatt, D.L., Cohen, M., et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med, 2015, 372 (19), 1791-1800.
18. Bonaca, M.P., Bhatt, D.L., Storey, R.F., et al. Ticagrelor for Prevention of Ischemic Events After Myocardial Infarction in Patients With Peripheral Artery Disease. J Am Coll Cardiol, 2016, 67 (23), 2719-2728.
19. Hiatt, W.R., Fowkes, F.G., Heizer, G., et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Symptomatic Peripheral Artery Disease. N Engl J Med, 2017, 376 (1), 32-40.
20. Morrow, D.A., Braunwald, E., Bonaca, M.P., et al. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2012, 366 (15), 1404-1413.
21. Mega, J.L., Braunwald, E., Wiviott, S.D., et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med, 2012, 366 (1), 9-19.
22. Eikelboom, J.W., Connolly, S.J., Bosch, J., et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2017, 377 (14), 1319-1330.