Ik heb op dit boeiende congres van de European Society of Cardiology op vraag van dit tijdschrift de 'Hot Line Session 4' bijgewoond. Daar werden vier grote studies voorgesteld en door een expert ter zake becommentarieerd. Het ging hier over de PURE-, FREED-, BASKET-SMALL 2- en VERDICT-trials. Voor de clinicus lijken PURE en VERDICT de belangrijkste boodschap mee te dragen, voor de interventionele cardioloog is de BASKET- SMALL 2 relevant, terwijl FREED ons doet nadenken over de veiligheid van nieuwere en krachtigere medicatie en de controverse rond de rol van urinezuur in cardiovasculaire aandoeningen.

PURE

PURE staat voor 'Prospective Urban Rural Epidemiology'-studie, een prospectieve multinationale cohortstudie over de invloed van eetgewoonten op mortaliteit en cardiovasculaire ziekte. De achtergrond van deze studie is dat men enerzijds al langer weet dat fruit en groenten goed zijn voor onze gezondheid (studies uit Europa, Noord-Amerika, Japan en China), terwijl verzadigde vetten uit melkproducten eerder worden ontraden omdat zij het LDL-cholesterol doen stijgen en dus mogelijk de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zouden kunnen doen stijgen. Dit berust hoofdzakelijk op waarnemingen in landen met een hoger inkomen. Daartegenover staan gegevens wereldwijd die toch een zeker protectief effect toekennen aan matig gebruik van vet (noten, vollemelkproducten, niet-verwerkt vlees en vis) en nadelige effecten aan koolhydraten. In deze studie werden de gegevens gebundeld van een voorgaande PURE-studie met die van de INTERHEART-, ONTARGET- en INTERSTROKE-studies en werd de invloed nagegaan van zeven verschillende voedingsbestanddelen (fruit, groenten, vegetarisch voedsel, noten, vis, melkproducten, onbewerkte vleesproducten) op totale mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit. Het gebruik van deze zeven voedingsbestanddelen werd gekwantificeerd a.d.h.v. een zogenaamd 'healthy diet score'. Deze gegevens tonen aan dat deze zeven voedingsbestanddelen een gunstig effect hebben op de globale mortaliteit, in hoofdzaak toe te schrijven aan een gunstig effect op de niet-cardiovasculaire mortaliteit. Deze bevindingen waren consistent in vier grote databases en gaan gedeeltelijk in tegen de vroegere dieetadviezen (nadelige effecten van gebruik van rood vlees en melkproducten) die berusten op epidemiologisch onderzoek in rijkere landen waar deze voedingsmiddelen misschien excessief worden gebruikt.

De resultaten werden kritisch besproken door prof. dr. Eva Prescott. Zij wees op het belang van de studie omdat ze wereldwijd (in rijke én arme landen) op een enorm aantal personen werd uitgevoerd. Zij beklemtoonde dat zoals verwacht de totale mortaliteit afnam met het gebruik van fruit en groenten maar ook met de consumptie van verzadigde vetten (uit vollemelkproducten en onverwerkt vlees o.a.), waarvan we altijd hebben aangenomen dat die niet goed waren voor onze gezondheid. Zo vermelden de ESC-dieetrichtlijnen nog altijd ongenuanceerd dat het beter is om transverzadigde vetzuren (uit vlees o.a.) te vermijden.

Deze gegevens zijn enigszins in tegenspraak met de PREDIMED-studie die aantoonde dat gebruik van olijfolie en noten protectief was voor CV maar dan weer niet voor totale mortaliteit.

Er blijven dus onbeantwoorde vragen: Betekenen deze resultaten dat eetgewoonten niet zo belangrijk zijn voor preventie van CV-mortaliteit als ze wel blijken te zijn voor totale mortaliteit en dus voor niet-cardiovasculaire mortaliteit? Of is de PURE 'healthy diet score' gewoon niet de geschikte tool om de invloed van voedingspatronen op CV-mortaliteit te ontrafelen. Zo bleek deze 'PURE healthy diet score' niet in staat om het risico op acuut myocardinfarct te voorspellen in de PURE-studie maar wel in de INTERHEART-studie.

FREED

FREED is een acronym voor 'Febuxostat for cerebral and Rdiorenovascular events prEvEntion stuDy'. Febuxostat is een urinezuurverlagend middel dat krachtiger is dan allopurinol en vrij recent op de markt kwam. Hyperuricemie en jicht verhogen het risico op een cardiovasculaire aandoening maar of er werkelijk een oorzakelijk verband is, is heel onzeker. In the CARES-trial¹ bleek bij patiënten met jicht en een belangrijke cardiovasculaire aandoening de totale en de cardiovasculaire mortaliteit hoger in de met febuxostat behandelde groep dan in de met allopurinol behandelde groep. Het is onduidelijk of allopurinol het cardiovasculaire risico verlaagt dan wel of febuxostat het risico verhoogt. Aangezien er dus twijfels bestaan over de veiligheid van febuxostat werd de FREED-trial uitgevoerd in opdracht van de US Food and Drug Administration. Het doel van de studie was om in een oudere risicopopulatie met hyperuricemie de invloed te onderzoeken van febuxostat in vergelijking met conventionele therapie op het voorkomen van cerebrale, cardiale en renovasculaire aandoeningen. De design van de studie was multicentrisch gerandomiseerd, open label, en ze werd uitgevoerd in een groep van 1 084 oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) met verhoogd CV-risico (hypertensie, diabetes, nierinsufficiëntie met een GFR tussen 30 en 60 ml/min/m² en/ of voorgeschiedenis van een cardiovasculaire aandoening). Febuxostat bleek een zeer werkzaam urinezuurverlagend middel en bovendien werd het primaire samengestelde eindpunt (totale mortaliteit, voorkamerfibrillatie, hartinsufficiëntie van voldoende ernst voor opname, afname van de nierfunctie, niet-fataal myocardinfarct, cerebrovasculair accident) minder vaak bereikt in de met febuxostat behandelde groep (relatief risico 0,75, CI 95 %: 0,59-0,95, p = 0,017). Het bleek op de afzonderlijke eindpunten evenwel enkel significant beter op vlak van renoprotectie. Merkwaardig genoeg bleek het optimale urinezuurgehalte na 12 weken behandeling op prognostisch vlak te liggen tussen 5 en 6 mg% met hogere risico's bij uricemie boven 7 mg% en beneden 5 mg%. Voorzichtigheid is dus geboden bij excessieve verlaging van de uricemie met febuxostat.

BASKET-SMALL 2

De rationale van deze trial was om in een multicentrisch onderzoek het nut te vergelijken van klassieke drug-eluting stents (DES) met drug-coated balloons (DCB) in kleine coronaire vaten (< 3 mm diameter). Vandaag worden DES immers vrijwel systematisch gebruikt maar in coronaire vaten met een kleine diameter is de restenosefrequentie groter. DCB daarentegen zijn 'common practice' bij in-stentrestenose. Over het nut en de veiligheid van de DCB bij de-novostenosen in natieve coronairen is niets bekend. De studie werd uitgevoerd met een 'non inferiority design' in 14 centra waarin 758 patiënten werden gerandomiseerd over de twee armen. Het grote merendeel van de behandelde vaten betrof, zoals te verwachten was, de circumflexarterie. De DCB bleken na succesvolle predilatatie niet inferieur aan de DES te zijn op vlak van majeure cardiovasculaire complicaties (samengesteld eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en revascularisatie van het behandelde coronaire bloedvat). Het behandelen van stenosen in kleinere coronaire vaten (< 3 mm) met DCB blijkt dus wel degelijk veilig en de afwezigheid van vreemd materiaal in het bloedvat laat hopen dat er minder langetermijncomplicaties zullen zijn. Follow-up op langere termijn is evenwel noodzakelijk.

VERDICT

De VERDICT-trial (Very EaRly vs Deferred Invasive evaluation using Computerised Tomography) waarvan de resultaten inmiddels ook gepubliceerd werden in Circulation² is een onderzoek naar de optimale timing van invasief coronair onderzoek en de behandeling bij acuut coronair syndroom (ACS) type NSTEMI: een vroegtijdig invasieve benadering (< 12 uur na opname) versus de klassieke benadering binnen 48-72 uur zoals de richtlijnen vandaag voorschrijven. Het is een prospectief, multicentrisch, open label, gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd in negen Deense centra, waarbij 2 147 patiënten werden gerandomiseerd. De patiënten in de vroegtijdige arm ondergingen invasief onderzoek gemiddeld 4,7 uur na het stellen van de diagnose. Het primair eindpunt was samengesteld uit totale mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, opname voor refractaire myocardischemie of opname voor hartinsufficiëntie). Na een mediane follow-up van 4,3 jaar bleek er geen verschil te zijn tussen de twee strategieën, vroeg versus klassiek, op het primair eindpunt. Daarmee blijven de richtlijnen van de ESC in principe overeind.

Referenties

1. White, W.B., Saag, K.G., Becker, M.A., Borer, J.S., Gorelick, Ph.B., Whelton, A. et al. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med, 2018, 378, 1200-1210.
2. Kofoed, K.F., Kelbæk, H., Hansen, P.R., Torp Petersen, C., Høfsten, D., Kløvgaard, L. Early Versus Standard Care Invasive Examination and Treatment of Patients with Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome: The VERDICT (Very EaRly vs Deferred Invasive evaluation using Computerized Tomography) - Randomized Controlled Trial. Circulation, 2018, 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037152 .