Op het ESC-congres 2018 in München werd de ASCEND-studie voorgesteld, een grootschalige gerandomiseerde studie die het effect van acetylsalicylzuur en omega-3-vetzuren in primaire cardiovasculaire preventie bij 15 480 diabetespatiënten onderzocht.

ASCEND-studie

Professoren J. Armitage en L. Bowmann van de University of Oxford, Verenigd Koninkrijk, presenteerden als vertegenwoordigsters van de ASCEND Study Collaborative Group de langverwachte resultaten van de ASCEND-studie. De studie trachtte een antwoord te geven op de relevante klinische vraag of een lage dosis van 100 mg acetylsalicylzuur of 1 g omega-3-vetzuren per dag een waarde hebben in de primaire cardiovasculaire preventie bij diabetes mellitus (DM)- patiënten, in vergelijking met placebo.^{1, 2}

Het betreft een grote gerandomiseerde studie waarbij patiënten uit regionale diabetesregisters via een enquête werden gerekruteerd. Na een inloopfase van 8-10 weken, waarin placebo-omega-3-vetzuren en placebo-acetylsalicylzuur werden toegediend, werden de patiënten met een blijvende motivatie en correcte deelname definitief geïncludeerd. Elke zes maanden werd een enquête afgenomen om nevenwerkingen, studie-eindpunten en therapietrouw op te volgen.

Er werden 15 480 diabetici geïncludeerd (94 % type 2 DM). Geïncludeerde patiënten waren ouder dan 40 jaar (gemiddeld 63 jaar) en hadden een gemiddelde diabetesduur van 7 jaar. Het HbA1c bedroeg gemiddeld 7,2 %.

Het ging om een factorieel studiedesign waarbij de patiënten werden gerandomiseerd naar enerzijds inname van 1 g omega-3-vetzuren (n = 7 740) of olijfolieplacebo (n = 7740), en anderzijds 100 mg acetylsalicylzuur (n = 7 740) of placebo (n = 7 740) (figuur 1).

De gemiddelde follow-up was 7,4 jaar met als primair eindpunt het eerste ernstige vasculaire event, gedefinieerd als een niet-fataal myocardinfarct of ischemisch cerebrovasculair accident (CVA), transiënt ischemische attack (TIA) of overlijden van vasculaire origine. Als primair veiligheidseindpunt werd de incidentie van een majeure bloeding onderzocht, i.e. intracraniële bloeding, oogbloeding met visusaantasting, gastro-intestinale bloeding, of een andere majeure bloeding resulterend in een ziekenhuisopname, transfusie of overlijden. De ASCEND-trial onderzocht als secundair eindpunt de incidentie van gastro-intestinale maligniteit en het geheel van elk ernstig vasculair event of arteriële revascularisatieprocedure.

Acetylsalicylzuur: wel of niet in de primaire cardiovasculaire preventie van diabetes

Professor J. Armitage belichtte de acetylsalicylzuurarm van de studie.¹

Acetylsalicylzuur heeft een gevestigde waarde in de secundaire preventie van occlusieve cardiovasculaire ziekte, maar bij gezonde individuen wordt het beschermend effect voor ischemische events ruimschoots opgeheven door een toename in bloedingsrisico.

DM is geassocieerd met een 2 tot 3 keer hoger cardiovasculair risico waardoor acetylsalicylzuur vaak wordt voorgeschreven. Het is echter onduidelijk of acetylsalicylzuur routinematig moet voorgeschreven worden bij diabetici. Ook is het bloedingsrisico van acetylsalicylzuur onbekend in de primaire preventie setting.

Patiënten werden gerandomiseerd tussen 100 mg acetylsalicylzuur per dag en placebo. Tijdens een gemiddelde follow- up van 7,4 jaar was er een cross-over van ongeveer 30 %. De studie toonde een significant lagere incidentie van ernstige vasculaire events in de acetylsalicylzuurgroep (8,5 %), t.o.v. de placebogroep (9,6 %) (rate ratio 0,88; 95 % CI 0,79-0,97; p = 0,01). Het betreft dus een relatieve risicoreductie van 12 % (figuur 2). Het verschil in risico werd reeds vastgesteld in de eerste 5 jaar van behandeling, zonder verdere winsttoename daarna. Er werd geen significant effect van acetylsalicylzuur aangetoond op vasculaire mortaliteit.

De meest voorkomende majeure bloedingen zijn gastro-intestinale bloedingen (41,3 %), gevolgd door visuscompromitterende oculaire bloedingen (21,1 %), intracraniële bloedingen (17,2 %) en bloedingen van ander origine, zoals hematurie of epistaxis (20,4 %). De incidentie van fatale bloedingen (0,2 %) en hemorragisch CVA (0,3 %) was gelijkaardig in de acetylsalicylzuur- en de placebogroep. De incidentie van majeure bloedingen neemt toe met het vasculaire risico. De voor- en nadelen van een lage dosis acetylsalicylzuur in primaire preventie heffen elkaar dus grotendeels op, zelfs bij patiënten met een hoog vijfjaars vasculair risico van > 10 %. Er is ook geen specifieke subgroep waarin een netto klinisch voordeel voor acetylsalicylzuur kon aangetoond worden.

Aangezien de ernst van de morbiditeit van de occlusieve vasculaire events en van de veroorzaakte bloedingen moeilijk te vergelijken is, blijft het evenwel moeilijk om de voor-en nadelen van acetylsalicylzuur te beoordelen. Een kanttekening hierbij is dat 41 % van de majeure bloedingen van gastro-intestinale origine was en dat slechts een kwart van de deelnemers protonpompinhibitoren (PPI's) innam. Mogelijk zou het gebruik van PPI's de incidentie van hoge gastro-intestinale bloedingen kunnen reduceren. Professor J. Armitage benadrukte dan ook dat de keuze om acetylsalicylzuur in primaire preventie te starten sterk individueel gebonden is en dat het in samenspraak met de patiënt afgewogen moet worden.

Aangezien er een potentieel gunstig effect van acetylsalicylzuur zou bestaan op het optreden van kanker, belichtte professor J. Armitage dit secundair eindpunt. De ASCEND-trial kon echter zowel wat gastro-intestinale kankers betreft als andere maligniteiten (genito-urinair, respiratoir, hematologisch, borstkanker en melanomen) geen significant protectief effect van acetylsalicylzuur aantonen. Dit staat in contrast met meta-analyses van gerandomiseerde studies met lage dosis acetylsalicylzuur die een risicoreductie van 15% tot 20% op kanker of overlijden suggereerden.³

De prospectieve en gerandomiseerde ASCEND-studie toont nu echter dat er geen protectief effect bestaat, al valt een effect op langere termijn uiteraard niet uit te sluiten en is een langere follow-up noodzakelijk.

Omega-3-vetzuren

Professor L. Bowman belichtte de omega- 3-vetzuren (VZ)-arm van de studie.2 Observationele studies suggereerden dat een verhoogde omega-3-VZ-inname geassocieerd is met een verminderd risico op cardiovasculaire ziekte. Zo was visconsumptie 1 of 2 keer per week geassocieerd met een verminderd risico op hartziekte. Consumptie van 40 tot 60 g vis per dag, goed voor 0,2 tot 1g omega-3-VZ per dag, zou 50 % reductie van cardiovasculaire mortaliteit teweegbrengen. In gerandomiseerde studies werden dergelijke resultaten echter niet consequent bevestigd. Een recente meta-analyse kon geen significant verminderde incidentie van coronaire hartziekte of majeure vasculaire events bij omega-3-inname weerhouden.⁴ De Amerikaanse richtlijnen raden echter wel het gebruik van omega-3-VZ aan in de secundaire preventie van coronairlijden en visconsumptie in de primaire preventie.⁵

In de ASCEND-trial werd de effectiviteit en veiligheid van dagelijkse suppletie van omega-3-VZ vergeleken met placebo. Patiënten werden gerandomiseerd naar 1g capsules die ofwel 840 mg vis-omega- 3-VZ bevatten (460 mg eicosapentaeenzuur (EPA) en 380 mg docosahexaeenzuur (DHA) in de omega-3-groep (n = 7 740)), ofwel naar gelijkaardige capsules met olijfolie in de placebogroep (n = 7 740).

De gemiddelde therapietrouw in de omega- 3-groep was 77 %. De omega-3-index, het EPA- en DHA-gehalte van rode bloedcellen, uitgedrukt als percentage van VZ, werd gemeten in 152 willekeurige patiënten. Er was weinig verandering in de placebogroep (6,6 % baseline vs. 6,5% bij follow-up), terwijl er een stijging van 7,1 % naar 9,1 % was in de VZ-groep, of een 32,5 % relatieve stijging in vergelijking met placebo.

Ondanks de stijging van de omega-3-index in de VZ-groep waren er geen significante verschillen in de primaire en secundaire studie-eindpunten t.o.v. de placebogroep. Ernstige vasculaire events traden op bij 8,9 % in de VZ-groep t.o.v. bij 9,2 % in de placebogroep (rate ratio 0,97; 95 % CI 0,87-1,08; p = 0,55) (figuur 3).

Wat betreft de secundaire eindpunten (niet-primaire ernstige vasculaire events en revascularisatie procedures) was er geen significant verschil tussen de omega-3 groep (11,4%) en de placebo groep (11,5%) (rate ratio, 1,00; 95% CI 0,91-1,09).

Een subgroep analyse toonde evenmin evidentie dat het effect van omega-3 VZ veranderde naargelang er acetylsalicylzuur of acetylsalicylzuur-placebo werd geassocieerd (P = 0,71 voor interactie).

Er waren geen significante verschillen in mortaliteit tussen de twee groepen (omega-3- groep 9,7% vs. placebo 10,2% ; rate ratio, 0,95; 95% CI 0,86-1,05). Tenslotte waren er geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft fatale of niet-fatale kanker.

Conclusies

De ASCEND-studie toonde aan dat een lage dosis acetylsalicylzuur van 100mg per dag in de primaire preventie bij diabetici leidt tot een risico reductie van 12% aan vasculaire events, maar gepaard gaat met een toename van 29% aan majeure bloedingen. In absolute aantallen heffen de voor- en nadelen van een lage dosis acetylsalicylzuur elkaar op. Een lage dosis acetylsalicylzuur resulteert niet in een lager risico op gastro-intestinale of andere maligniteiten bij een gemiddelde follow-up van 7,4 jaar.

Een dagelijkse inname van 1 g omega- 3-VZ-capsules in primaire preventie bij diabetici leidde niet tot een lagere incidentie van ernstige vasculaire events na een follow-up van 7,4 jaar. Samenvattend kunnen we stellen dat deze resultaten de huidige aanbevelingen voor routinedieetsuppletie met omega-3-VZ bij diabetici ter preventie van vasculaire events niet ondersteunen.

Referenties

1. ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med, 2018, 379 (16), 1529-1539.
2. ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n−3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med, 2018, 379, 1540-1550.
3. Rothwell, P., Wilson, M., Elwin, C., Norrving, B., Algra, A., Warlow, C. et al. Longterm effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality : 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet, 2010, 376, 1741-1750.
4. Aung, T., Halsey, J., Kromhout, D., Gerstein, H.C., Marchioli, R., Tavazzi, L. et al. Associations of Omega-3 Fatty Acid Supplement Use With Cardiovascular Disease Risks. JAMA Cardiol, 2018, 3, 225-234.
5. Smith, S.C., Benjamin, E.J., Bonow, R.O., Braun, L.T., Creager, M.A., Franklin, B.A. et al. AHA/ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2011 update: A guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. Circulation, 2011, 124, 2458-2473.