1 De ARRIVE-studie

Professor J. M. Gaziano van het Brigham and Women's Hospital in Boston presenteerde de resultaten van de ARRIVE-studie. Deze grootschalige gerandomiseerde dubbelblinde studie uitgevoerd in de eerste lijn onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van acetylsalicylzuur in vergelijking met placebo bij patiënten met een matig risico op een eerste cardiovasculair event.

Het nut van acetylsalicylzuur in de secundaire preventie van acuut coronair syndroom en ischemisch cerebrovasculair accident werd in het verleden reeds uitvoerig bewezen.¹ Daarentegen bleef de rol van acetylsalicylzuur in de primaire preventie van deze aandoeningen bij patiënten met een matig geschat risico op een eerste cardiovasculair event tot op heden controversieel.

De ARRIVE-studie includeerde 12 546 patiënten in de periode juli 2007 tot november 2016 in 7 landen (Duitsland, Italië, Ierland, Polen, Spanje, Verenigd Koninkrijk en Verenigde Staten) waarbij geschat werd dat zij een matig risico op een eerste cardiovasculair event hadden (10 jaar risico op cardiovasculaire aandoeningen van 20-30 %). Dit risico werd ingeschat volgens de volgende criteria: mannen ouder dan 55 jaar met ≥ 2 cardiovasculaire risicofactoren en vrouwen ouder dan 60 jaar met ≥ 3 cardiovasculaire risicofactoren. De gescoorde cardiovasculaire risicofactoren bestonden uit hypercholesterolemie, actief roken, lage HDL-cholesterolemie, arteriële hypertensie en familiale voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen. De exclusiecriteria bestonden uit voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen, verhoogd bloedingsrisico en diabetes mellitus. De patiënten werden volgens een 1:1-verhouding gerandomiseerd naar een arm met 100 mg maagsapresistent acetylsalicylzuur eenmaal daags of naar een placeboarm.

Het primaire werkzaamheidseindpunt bestond uit het samengesteld eindpunt van tijd tot cardiovasculair overlijden, acuut coronair syndroom, ischemisch cerebrovasculair accident en transient ischemic attack. De secundaire werkzaamheidseindpunten bestonden uit de verschillende componenten van het primaire werkzaamheidseindpunt, alleen of in combinatie, en all-cause mortality. De veiligheid van acetylsalicylzuur in deze studiepopulatie werd nagegaan door registratie van hemorragische bijwerkingen, die werden gegradeerd volgens de GUSTO-criteria in mild, matig en ernstig.

Ondanks het verhoogde cardiovasculaire risicoprofiel van de studiepopulatie kon de ARRIVE-studie geen reductie van cardiovasculaire events aantonen in de intention-to-treatanalyse (figuur 1). Ook voor de secundaire werkzaamheidseindpunten bleek geen enkele p-waarde significant. Een van de oorzaken was een veel lagere eventrate dan voorspeld op basis van het baseline cardiovasculair risicoprofiel. Verder werd de interpretatie van het protectief effect van acetylsalicylzuur verstoord door het hoge aantal cross-overs in behandeling (tot 40 %): een groot aantal patiënten werd tijdens de studie doelbewust op acetylsalicylzuur geplaatst wegens een toename in cardiovasculair risico, bijvoorbeeld na het ontwikkelen van stabiele angina pectoris. Bij patiënten met een relatief laag risico werd acetylsalicylzuur dan weer doelbewust gestopt. Daarom voerden de onderzoeker ook een per-protocolanalyse uit die toonde dat een inname van acetylsalicylzuur gedurende minstens 60 % van de studieduur wel significant het risico op acuut myocardinfarct verminderde (37 gevallen of 0,98 % in de acetylsalicylzuurarm vs. 72 gevallen of 1,84 % in de placeboarm, hazard ratio 0,53 (95 % CI 0,36-0,79, p-waarde 0,0014) (tabel 1). Zoals reeds bekend in vorige studies leidt het gebruik van lage dosis acetylsalicylzuur tot meer gastro-intestinale bloedingen (61 gevallen of 0,97 % in de acetylsalicylzuurarm vs. 29 gevallen of 0,46 % in de placeboarm, HR 2,11 (95 % CI 1,36-3,28), maar deze bloedingen zijn meestal mild tot matig. Ernstige gastro-intestinale bloeding (4 gevallen of 0,06 % vs. 2 gevallen of 0,03 %) en hemorragisch cerebrovasculair accident (8 gevallen of 0,13 % vs. 11 gevallen of 0,18 %) waren zeldzaam in beide studiearmen.

Zoals reeds aangehaald was de vastgestelde event rate (slechts 550 cardiovasculaire events op de volledige studiepopulatie) veel lager lag dan verwacht op basis van de American College of Cardiology/American Heart Association risk calculator (8 à 9 % ten opzichte van de verwachte 17 tot 18 %). Hiervoor postuleerde de onderzoekers meerdere mogelijke verklaringen. Ten eerste werden de risicocalculators ontworpen met ondertussen verouderde data waardoor het risico kan overschat worden in de moderne praktijk. Ten tweede werd de studie gevoerd vanuit de eerstelijnsetting met soms moeilijke toegang tot ziekenhuizen, waardoor onderrapportering van cardiovasculaire events kan optreden. Ten derde verlaagt een agressievere aanpak van cardiovasculaire risicofactoren het risico op cardiovasculaire events. 43% van de patiënten uit de studie stonden reeds onder behandeling met statines, patiënten met diabetes mellitus werden bovendien uitgesloten uit de studie. Ten slotte kan een intensievere aanpak van cardiovasculaire aandoeningen in een vroeg stadium leiden tot een vermindering van het risico op majeure acute events. Deze hypothese wordt ondersteund door het verschil tussen intention-to-treatanalyse en per-protocolanalyse in de ARRIVE-studie, voornamelijk met betrekking tot acuut myocardinfarct.

Een sterkte van de ARRIVE-studie betrof het relatief grote aantal vrouwen en ouderen in de studie, een populatie die weinig vertegenwoordigd was in voorgaande studies. Het design van de studie was een negatief punt, gezien een studie opgezet vanuit de eerste-lijnsituatie het risico loopt om werkzaamheid- en veiligheidsevents te onderrapporteren. De onderzoekers concluderen met het advies dat de beslissing over het gebruik van acetylsalicylzuur steeds een geïndividualiseerd proces is waarbij de voordelen van cardiovasculaire preventie worden afgewogen ten opzichte van de nadelen van bloedingsrisico, patiëntenvoorkeur, kost en andere factoren. De ARRIVE-studie kon geen nieuwe informatie geven op het mogelijke preventieve effect van acetylsalicylzuur op kanker, vermoedelijk omdat de studieduur van 10 jaar te kort was.

2 De MARINER-studie

Professor Alex Spyropoulos van The Donald and Barbara Zucker School of Medicine, New York City, presenteerde de resultaten van de MARINER-studie, een gerandomiseerde dubbelblinde studie die het protectief effect van rivaroxaban op het ontwikkelen van veneuze trombo- embolie bij recent gehospitaliseerde patiënten met placebo vergeleek.

Het is geweten dat het trombo-embolische risico verhoogd is bij gehospitaliseerde patiënten met acute medische aandoeningen (o.a. harfalen, respiratoir falen, cerebrovasculair accident, infectieuze en inflammatoire aandoeningen) en dat profylactische anticoagulatie trombo- embolische events tijdens hospitalisatie met 50-60 % vermindert.^{2, 3} In overeenstemming met de huidige guidelines wordt deze preventieve medicatie maar zelden voortgezet na de hospitalisatie. De meerderheid van de jaarlijks naar schatting 400 000 trombo-embolische events in Europa en de Verenigde Staten komt echter tijdens de eerste 6 weken na ontslag uit het ziekenhuis voor. In het verleden toonden studies naar verlengde tomboseprofylaxe na hospitalisatie wisselende resultaten, gaande van een toename aan bloedingen tot een therapeutisch voordeel dat hoofdzakelijk bestond uit een reductie in asymptomatische diepveneuze trombosen.^4-6 Daardoor bleef verlengde tromboseprofylaxe na hospitalisatie controversieel.

De MARINER-studie onderzocht het risico- batenprofiel van verlengde tromboprofylaxe met rivaroxaban na ziekenhuisontslag bij patiënten mét verhoogd risico en evalueerde klinisch waardevolle eindpunten. Als primaire eindpunt onderzocht de studie de superioriteit van rivaroxaban op het voorkomen van enerzijds symptomatische trombo-embolische events (diepveneuze trombose en niet-fatale longembolie) én anderzijds overlijden gerelateerd aan trombo-embolische events (overlijden ten gevolge van longembolie of overlijden waarbij longembolie niet als oorzaak uitgesloten kon worden). De secundaire eindpunten waren 1) symptomatische trombo-embolische events, 2) overlijden gerelateerd aan trombo-embolische events, 3) een samengesteld eindpunt van symptomatische trombo-embolische events en all-cause mortality, 4) een samengesteld eindpunt van symptomatische trombo- embolische events, acuut myocardinfarct, niet-hemorragisch cerebrovasculair event en cardiovasculair overlijden en 5) all-cause mortality. Het primaire veiligheidseindpunt betrof majeure bloeding, gedefinieerd door de International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) bleeding criteria. Het secundaire veiligheidseindpunt betrof klinisch relevante niet-majeure bloeding.

Zo'n 12 000 patiënten ouder dan 40 jaar die 3 tot 10 maal hospitaliseerd werden vanwege bovenvermelde acute medische aandoeningen en een bijkomend verhoogd trombo-embolisch risico hadden (berekend met de IMPROVE-score), werden gerandomiseerd tussen nabehandeling gedurende 45 dagen met ofwel rivaroxaban of met placebo. Afhankelijk van de nierfunctie kregen de patiënten uit de rivaroxabanarm eenmaal daags 10mg (CrCl ≥ 50 mL/min) of 7,5 mg (CrCl ≥ 30 and < 50 mL/min).

MARINER slaagde niet in het behalen van significantie op het primaire efficaciteitseindpunt (50 events of 0,83 % in de rivaroxabanarm vs. 66 of 1,10 % in de placeboarm, met een niet-significante p-waarde van 0,136) (tabel 2, figuur 2). Als we echter de samenstelling van het primaire eindpunt nader bekijken, merken we evenwel een significant verschil in symptomatische diepveneuze trombosen (4 gevallen of 0,07 % in de rivaroxabanarm vs. 13 gevallen of 0,22 % in de placeboarm, p = 0,039) en een lichte trend in reductie van objectief vastgestelde trombo-emboliegerelateerde mortaliteit. Het primaire eindpunt werd in beide armen echter voornamelijk gedreven door een hoog aantal gevallen van plotse dood waarbij longembolen niet als mogelijke oorzaak uitgesloten werden. Professor Spyropoulos reflecteert dat in onze moderne tijden waarin autopsies nog zelden gebeuren, de definitie van aan trombo-embolisch event gerelateerd overlijden misschien moet worden geherdefinieerd om specifieker te zijn. Als bovendien de werkzaamheidsresultaten worden geanalyseerd aan de hand van de toegediende dosis, zien we een trend in reductie van het primaire eindpunt bij de standaarddosis van 10 mg (32 gevallen of 0,65 % in de rivaroxabanarm vs. 48 gevallen of 0,98 % in de placeboarm) bij patiënten met normale nierfunctie. Voor de gereduceerde dosis van 7,5 mg (bij een matig verminderde nierfunctie) was er echter geen therapeutische meerwaarde in vergelijking met placebo.

Van de vooropgestelde secundaire eindpunten werden er twee als significant geselecteerd: er was een reductie van 56 % aan symptomatische trombo-embolische events (HR 0,44 (95 % CI 0,22-0,89), p = 0,023) en een reductie van 27 % op het samengesteld eindpunt van symptomatische trombo-embolische events én all-cause mortality (HR 0,73 (95 % CI 0,54-0,97), p-waarde: 0,033).

Er was geen significant verschil in het primaire veiligheidseindpunt (17 gevallen of 0,28 % in de rivaroxabanarm vs. 9 gevallen of 0,15 % in de placeboarm, p-waarde: 0,124). Het ging hier voornamelijk over een hemoglobinedaling met ≥ 2 g/ dL of transfusie van 2 eenheden packed cells. Er was echter wel een significant verschil aan klinisch relevante niet-majeure bloedingen (85 gevallen of 1,42 % in de rivaroxabanarm vs. 51 of 0,85 % in de placeboarm, p-waarde: 0,004).

De MARINER-studie leert ons dat een verlengde tromboprofylaxe met rivaroxaban na ontslag uit het ziekenhuis in een populatie met verhoogd risico op het optreden van symptomatische veneuze trombo- embolie vermindert zonder toename aan majeure bloedingen. Echter, omdat er geen effect is op trombo-emboliegerelateerde dood blijft de nut ervan onzeker. Toekomstige studies moeten enerzijds beter mortaliteit veroorzaakt door trombo- embolie identificeren en zich focussen op patiënten met het allerhoogste risico, die potentieel met verlengde tromboseprofylaxe gebaat zouden kunnen zijn. Verder is de optimale dosis bij patiënten met verminderde nierfuctie onduidelijk, aangezien de normale dosis bij deze patienten in het verleden aanleiding gaf tot een verhoogd aantal bloedingen, maar de gereduceerde dosis in deze studie geen protectief effect meer had.

Referenties

1. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet, 2009, 373, 1849-1860.
2. Kahn, S.R., Lim, W., Dunn, A.S., et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141, Suppl 2:e195S-e226S.
3. Mahan, C.E., Fisher, M.D., Mills, R.M., et al. Thromboprophylaxis patterns, risk factors, and outcomes of care in the medically ill patient population. Thromb Res, 2013, 132, 520-526
4. Goldhaber, S.Z., Leizorovicz, A., Kakkar, A.K., et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. N Engl J Med, 2011, 365, 2167-2177.
5. Cohen, A.T., Spiro, T.E., Büller, H.R., et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med, 2013, 368, 513-523.
6. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, et al. Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely ill medical patients. N Engl J Med, 2016, 375, 534-544.