De laatste 20 jaar heeft coronaire 'computed tomography angiography' (CTA) een enorme evolutie doorgemaakt¹. De technologie kende een snelle verbetering van de resolutie en de acquisitieduur en het onderzoek vergt tegenwoordig een lager contrastvolume en lagere bestralingsdosissen. De eerste 8-slice-CT-scanners zijn nu vervangen door toestellen die 256- en 320-slicesystemen gebruiken². Deze laatste scantoestellen hebben een dermate hoge rotatiesnelheid dat het hart in één enkele hartslag gescand kan worden³. Dit artikel geeft een overzicht van de evolutie van 8-slice-CT-scanners tot FFR_CT, niet-invasieve FFR afgeleid van hogeresolutie-CTA.

De beperkingen van niet-invasieve coronaire tests

Inspanningselektrocardiografie, Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) en stressechocardiografie behoren tot de meest gebruikte niet-invasieve tests in de diagnostiek van stabiel coronairlijden, gevolgd door cardiale MRen PET-scans. Deze testen zouden de patiënten moeten identificeren die een invasieve coronaire angiografie moeten ondergaan, maar deze onderzoeken worden gekenmerkt door een lage specificiteit. In de National Cardiovascular Data Registry (NCDR)-studie werden 661 063 casussen onderzocht van patiënten die een invasieve angiografie hadden ondergaan. 64 % van de patiënten bleek vooraf een niet-invasieve test te hebben ondergaan. Hoewel 81 % van deze patiënten abnormale stresstestbevindingen vertoonde, werd slechts in 45 % van de patiënten obstructief coronairlijden gezien (gedefinieerd als een stenose boven de 50 % tijdens angiografie)⁴. Een Europese multicentrische studie heeft eveneens aangetoond dat de diagnostische accuraatheid van de gebruikelijke niet-invasieve tests om significant coronairlijden te detecteren slechts 29 % bedroeg⁵.

Coronaire computed tomography angiography

De CORE-64-landmarkstudie (2008) heeft de diagnostische performantie van CTA aangetoond. In 291 patiënten bleek coronaire CT even efficiënt als coronaire angiografie om patiënten te identificeren die nadien revascularisatie moesten ondergaan. Per-patiëntanalyse toonde eveneens aan dat coronaire CT accuraat stenoses boven de 50 % indentificeert (AUC 0,93 (95 % CI, 0,90 to 0,96))⁶.

Tot recent werd coronaire CT-angiografie meestal gebruikt om obstructief coronairlijden uit te sluiten. Dit is gebaseerd op de gekende hoge negatief-predictieve waarde van CTA⁷. De ESC guidelines van 2013 stellen dat CTA overwogen kan worden als alternatief voor een stressimagingtechniek om coronairlijden uit te sluiten in patiënten met lage tot intermediaire pretestprobabiliteit en na een niet-conclusieve inspanningstest of stressimagingtest of wanneer er contra-indicaties bestaan voor een stresstest. Centraal idee achter deze strategie is een downstream beperking van het aantal coronarografiëen die niet nodig blijken⁸.

De NICE guidelines hebben in 2016 een shift gemaakt naar een strategie waarbij CTA dé eerstelijns niet-invasieve test werd voor stabiele patiënten met typische of atypische angorklachten of bij atypische klachten met een abnormaal rustelektrocardiogram⁹. Dit werd voornamelijk beslist op basis van twee recente trials die overtuigende informatie hebben aangereikt voor het gebruik van een 'anatomische' coronaire CTA als eerstelijns niet-invasieve test.

In de PROMISE-studie bleek CTA niet-inferieur in vergelijking met functionele tests na 2 jaar follow-up. In de groep met functionele testing werd inspanningselektrocardiografie (10 % van de populatie), stressechocardiografie (22 %), of nucleaire stresstesting (68 %) gebruikt. De studie toonde geen statistisch significant verschil in de MACE-events tussen een diagnostische strategie die CTA gebruikt vs. functionele testing (3,3 % vs. 3,0 %, p = 0,75). Er was een betere identificatie van de ernst en uitgebreidheid van het obstructief coronairlijden. Als gevolg hiervan werd een meer gerichte secundaire preventietherapie gestart en werd minder non-obstructief coronairlijden in het lab gezien (3,4 % vs. 4,3 %, p = 0,022). Er werden niettegenstaande wel meer patiënten gekatheteriseerd wanneer een CTA-strategie werd gevolgd dan na functionele testing¹⁰.

De SCOT-HEART-studie heeft vergelijkbare informatie geleverd: de aanwezigheid van obstructief coronairlijden werd beter gezien met het gebruik van coronaire CTA wat leidde tot een verminderd aantal patiënten met negatieve bevindingen tijdens de angiografie. Opnieuw leidde de visualisatie van de ernst van de coronaire ziekte tot meer gerichte secundaire preventie en een beter begrip van de coronaire anatomie voor de angiografie werd aangevat. Langetermijnresultaten toonden recent dat er een significante daling is in cardiovasculaire sterfte en niet-fataal myocardinfarct wanneer een diagnostische coronaire CTA werd gebruikt¹¹.

Beide studies hebben dus bewezen dat CTA een veilige tool is in de diagnostiek van stabiel coronairlijden maar toch werd dus een redelijk aantal invasieve coronaire diagnostische onderzoeken uitgevoerd die toch niet nodig bleken^{10, 11}. Coronaire CT-angiografie (CCTA) overschat inderdaad frequent de ernst van de vastgestelde coronaire letsels en heeft slechts een matige accuraatheid in de diagnose van laesiespecifieke ischemie⁷. Deze accuraatheid wordt nog meer op de proef gesteld in complexe, verkalkte coronaire ziekte¹². Meijboom heeft aangetoond dat de accuraatheid van CCTA slechts 49 % bedroeg in de identificatie van letsels met interventionele FFR-meting < 0,80 wanneer de ernst van de obstructie > 50 % bleek¹³. Tegelijkertijd heeft coronaire angiografie evenwel dezelfde beperkingen. In de FAME-trial bleek 20 % van de vernauwingen van 70-90 % een invasieve FFR te hebben van > 0,80 wat de noodzaak tot functionele evaluatie van coronaire letsels bevestigt¹⁴. Dit probleem is uiteraard nog meer uitgesproken in meervatslijden en diffuse ziekte.

Als gevolg van de beperkte correlatie met de hemodynamische significantie zouden de meeste letsels moeten geëvalueerd worden door een invasieve FFR-meting. Invasieve FFR blijft de gouden standaard in de diagnose van laesiespecifieke ischemie. FFR wordt gedefinieerd als de ratio van de hyperemische flow in het vernauwde vat tot de hyperemische flow in hetzelfde vat zonder vernauwing, wat zoveel betekent als het percentage van de reductie in maximale myocardiale flow door de epicardiale stenose¹⁵.

FFR werd gevalideerd ten opzichte van niet-invasieve, functionele tests¹⁶. Verschillende trials hebben de veiligheid en kostenefficiëntie aangetoond wanneer afgezien wordt van de behandeling van letsels in de afwezigheid van ischemie tijdens FFR-meting (> 0,8)^17-19. Omgekeerd biedt FFR ook een betere patiëntselectie voor revascularisatie i.v.m. conventionele angiografie²⁰. Recente studies toonden aan dat een FFR-geleide coronaire revascularisatie leidt tot een betere klinische outcome en minder kosten in vergelijking met revascularisatie op basis van enkel angiografische beelden²¹. Recent werden daarenboven de 5 jaarsfollow-updata gepresenteerd van de Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation (FAME) 2-trial. Deze studie toonde een blijvend voordeel aan voor FFR-geleide revascularisatie in vergelijking met optimale medische therapie na vijf jaar in patiënten met ischemische vernauwingen gemeten door FFR (gecombineerde eindpunt overlijden, myocardinfarct en urgente revascularisatie; hazard ratio 0,46; 95 % CI, 0,34 tot 0,63; p < 0,001). Dit verschil werd gedreven door een reductie in de hoeveelheid myocardinfarcten tot 34 % in de PCI-groep (8,1 % en 12,0 %; hazard ratio, 0,66; 95 % CI, 0,43 tot 1,00)²². De guidelines benadrukken dan ook het belang van een invasieve FFR-meting om functionele significantie van coronaire ziekte te bevestigen voor eventuele revascularisatie²³.

Real-worlddata tonen aan dat het gebruik van invasieve FFR minder verspreid is dan gehoopt en slechts een beperkt percentage van de letsels 'gechallenged' wordt door een invasieve bepaling van de ernst. Voornamelijk in meervatslijden worden coronaire letsels te weinig uitgemeten om laesiespecifieke ischemie te diagnosticeren²⁴. Een mogelijke verklaring waarom invasieve ondervraging van de eventuele significantie van letsels te weinig frequent gebruikt wordt, is de toename van de duur van de interventieprocedure, de kost van de invasieve meting, de verhoogde stralingsbelasting en mogelijke complicaties ten gevolge van de moeilijke wiring in complexe coronaire ziekte.

FFR_CT: niet-invasieve FFR afgeleid van CTA

Niet-invasieve FFR afgeleid van CTA is gebaseerd op 3 principes: De baseline coronaire flow hangt af van de myocardiale zuurstofnood in rust en de berekening van de totale coronaire flow in rust (afhankelijk van de linker en rechter ventriculaire massa) is mogelijk op basis van de CTA-beelden. Het tweede principe steunt op de bevindingen dat de weerstand van het microcirculatoir vaatbed in rust omgekeerd, niet-lineair evenredig is met de grootte van het vat. Het derde principe zegt dat de coronaire microcirculatie een voorspelbare respons heeft op adenosine. Nadien worden 'computational flow dynamics' toegepast op de coronaire geometrie die afgeleid wordt van de CTA en waarbij een patiëntspecifiek, 3D, geometrisch meshmodel wordt gecreëerd om flow te simuleren. Na berekening van de flow kan de gemiddelde coronaire druk berekend worden onder gesimuleerde hyperemie. FFR_CT wordt gedefinieerd als de berekende gemiddelde coronaire druk distaal van een letsel, gedeeld door de gemiddelde aortadruk onder gesimuleerde maximale hyperemie²⁵ (figuur 1).

Klinische evidentie voor het gebruik van FFR_CT

De diagnostische performantie van FFR_CT (HeartFlow Inc., Redwood City, Ca, USA) werd geëvalueerd in 3 prospectieve, multicenter klinische trials met meer dan 600 patiënten en 1 050 vaten die geanalyseerd werden. De eerste trial waarin FFR_CT werd vergeleken met invasieve FFR werd gepubliceerd in 2011 (DISCOVER-FLOW)²⁶. Na DISCOVER-FLOW, werden de DeFACTO and NeXt sTeps gepubliceerd in 2012 en 2014^27-28. In de NeXt sTeps-studie werd gebruiktgemaakt van verbeterde software, verbeterde segmentatie, verfijnde fysiologische modellen en meer automatisatie. Het primaire eindpunt was de diagnostische per-patiëntperformantie van FFR_CT (AUC) in de detectie van hemodynamisch significante letsels vs. de gouden standaard (invasieve FFR ≤ 0,80) (251 patiënten). De per-patiënt- en pervessel-AUC voor FFR_CT bedroeg respectievelijk 0,90 (95 % CI: 0,87 tot 0,94) en 0,93 (95 % CI: 0,91 tot 0,95) met hoge correlatie op per-vesselniveau tussen FFR_CT en FFR (Pearson's correlation coefficient 0,82; p < 0,001), en lichte onderschatting door FFR_CT vergeleken met FFR (gemiddeld verschil 0,03, SD 0,074). Er werd een duidelijke verbetering van de diagnostische performantie gezien voor FFR_CT met een accuraatheid van 80 %, sensitiviteit van 85 %, specificiteit van 79 %, positief predictieve waarde van 63 % en negatief predictieve waarde van 92 %. FFR_CT heeft aangetoond een significant hogere AUC te hebben voor de detectie van ischemische letsels vergeleken met CTA alleen (FFR_CT AUC 0,90 vs. CTA AUC 0,81, p = 0,0008).

Recent werden de resultaten van de FFR_CT-substudie van de PACIFIC-trial gecommuniceerd. In deze studie werd FFR_CT vergeleken met andere niet-invasieve diagnostische methodes (CTA, SPECT en PET) voor de diagnose van ischemie met FFR als referentie. De 208 patiënten met vermoeden van stabiel coronairlijden ondergingen alle tests inclusief 3-vats-FFR-bepaling. Deze studie is de eerste directe head-to-head-vergelijking van FFR_CT met functionele tests. FFR_CT bleek een hogere sensitiviteit te hebben voor de detectie van ischemie dan CTA, SPECT en PET. FFR_CT bleek significant meer accuraat dan CTA en SPECT en bleek een hogere specificiteit te hebben dan SPECT^29-30.

FFR_CT in de klinische praktijk

Na de initiële validatiestudies van FFR_CT werd de multicentrische, prospectieve PLATFORM (Prospective LongitudinAl Trial of FFR_CT: Outcome and Resource Impacts)-trial uitgevoerd. In deze studie werden 584 patiënten met stabiele, new-onset thoracale pijn geïncludeerd. In beide cohortes waar upfront ofwel een niet-invasief of een invasief bilan werd gepland, werden patiënten onderverdeeld naar de usual care testing (n = 287) of naar een diagnostische strategie op basis van CTA (n = 297) met selectieve FFR_CT. In patiënten met stabiele thoracale pijn en geplande invasieve angiografie was een diagnostische work-up met CTA en selectieve FFR_CT geassocieerd met equivalente klinische outcome en QOL en een lagere kost vergeleken met usual care na 1 jaar follow-up. In vergelijking met de usual care-groep waar 73 % van de patiënten uiteindelijk niet-obstructief coronairlijden bleek te hebben, had slechts 12 % van de patiënten met FFR_CT-strategie niet-obstructief coronairlijden (83 % reductie). Er werd geen verschil in revascularisatieratio's gezien tussen beide groepen (32,6 % in de usual care groep vs. 31,6 % in the FFR_CT-guided groep). Opmerkelijk, er werden geen adverse events gezien in geen enkele van de 117 patiënten bij wie invasief coronair onderzoek werd geannuleerd gedurende de hele follow-upperiode van 1 jaar³¹.

Lu (2015) onderzocht retrospectief het additieve effect van FFR_CT in vergelijking met CTA als gatekeeper om de verwijzingen naar het cathlab te optimaliseren in een subgroep (n = 181) van de PROMISE- trial. In de PROMISE-trial werden patiënten gerandomiseerd om als eerstelijns diagnostisch onderzoek CTA te ondergaan of functionele testing. Na een mediane follow-up van 25 maanden bleek FFR_CT de ratio van ICA met revascularisatie te doen stijgen van 49 % tot 61 %. De frequentie van angiografie zonder obstructief coronairlijden daalde van 27 % tot 11 %. Geen enkele patiënt met een FFR_CT > 0,80 bleek een adverse event gehad te hebben.

De eerste 'real world' ervaring met FFR_CT werd in 2016 gepubliceerd door Bjarne N&‌oslash;rgaard. Zijn groep concludeerde dat implementatie van FFR_CT in het 'clinical decision making' proces de downstream diagnostische workflow verandert. Wanneer de FFR_CT-waarde lager of gelijk aan 0,75 bleek, was het risico op een vals-positief resultaat laag (< 10 %) terwijl in de groep in de grijze zone van FFR (0,76-0,80) een niet-verwaarloosbaar aantal patiënten een vals-positieve FFR_CT bleek te hebben i.v.m. de referentie (invasieve FFR). De auteurs raadden dan ook aan om alle beschikbare informatie te integreren (bv. de ernst van de angina, lokalisatie van de eventuele letsels …) vergelijkbaar met de integratie van alle gegevens inclusief de invasieve FFR-resultaten tijdens een coronaire angiografie³² (figuur 2).

Wanneer we de resultaten van de PLATFORM-trial en de real-worlddata van N&‌oslash;rgaard integreren lijkt het dus aanvaardbaar om revascularisatie te verrichten in patiënten met een FFR_CT lager dan 0,76 en om de patiënten met een FFR_CT-resultaat van 0,8 of hoger medisch te behandelen. Deze dichotome strategie is moeilijk te verdedigen in de grijze zone (FFR_CT 0,76-0,80) waar N&‌oslash;rgaard slechts in 55 % van de patiënten ischemie kon aantonen. Vergelijkbaar met de PLATFORM-resultaten, bleken patiënten bij wie de invasieve angiografie werd geannuleerd wanneer een FFR_CT-resultaat > 0,80 werd gemeten, een goede prognose te hebben³¹. De veiligheid van dergelijke 'dichotome benadering' bij FFR_CT-waarden > 0,8 en daaropvolgende annulatie van invasief nazicht werd recent bevestigd in een andere studie in stabiele patiënten met hoge pretestprobabiliteit op coronairlijden³³.

FFR_CT in meer complexe coronaire ziekte

In een substudie van de NeXt sTeps-trial werd de feasibility van FFR_CT in coronaire ziekte met seriële letsels beschreven. De correlatiecoëfficiënt tussen de translaesionele delta-FFR en de FFR_CT in elk segment was 0,92 (p < 0,001)³⁴.

Interpretatie van CTA wordt eveneens meer uitdagend met toenemende coronaire calcificatie¹². Ernstige calcificatie veroorzaakt blooming artefacten wat leidt tot verminderde specificiteit en een lagere diagnostische accuraatheid³⁵. Subanalyse van de DeFACTO- en NXT-trials toonde aan dat FFR_CT een hogere diagnostische accuraatheid vertoonde vergeleken met CTA alleen in elke range CAC-scores inclusief bij CAC-score tussen 416 en 3 599^36-37. Als gevolg hiervan kan FFR_CT ook gebruikt worden in patiënten met hogere pretestprobabiliteit op coronairlijden en niet meer enkel in een laagrisicopopulatie.

In de SYNTAX III REVOLUTION Trial: A Randomized Study Investigating the Use of CT Scan and Angiography of the Heart to Help the Doctors Decide Which Method is the Best to Improve Blood Supply to the Heart in Patients With Complex Coronary Artery Disease werden 2 hartteams gerandomiseerd om een beslissing te vormen over de behandelingsstrategie en de keuze tussen CABG en PCI op basis van ofwel CTA ofwel conventionele angiografie in patiënten met hoofdstamen/ of drietakslijden. Elk team bestond uit een hartchirurg, een interventiecardioloog en een radioloog met ervaring in CTA. De artsen waren geblindeerd voor de andere modaliteit. De CTA-beelden werden gemaakt met behulp van de 256-slice GE Revolution CT met 16 cm-detector die het mogelijk maakt om in één enkele hartslag het hele hart te scannen. Het primaire eindpunt was de 'agreement' tussen beide hartteams over de te volgen behandelingsstrategie. Er werden 223 patiënten gerandomiseerd. Er was een hoge correlatie tussen de berekende SYNTAX II-scores in beide groepen (r = 0,99, p < 0,001) en de overeenkomst voor wat betreft de behandelingsstrategie was 'almost perfect' (Cohen's kappa 0,82; 95 % CI 0,74 to 0,91). Dit betekent dat ook in ernstige coronaire ziekte er een potentiële plaats is weggelegd voor CTA in zowel diagnostiek als in verdere planning en bepaling van de behandelingsstrategie. Subanalyse van de gegevens toonde aan dat in ongeveer 1/5 van de patiënten de beschikbaarheid van FFR_CT voor het hartteam aanleiding gaf tot een wijziging van de behandelingsstrategie³⁸.

De toekomst voor FFR_CT

Verdere evolutie in scantechnologie zal de rol van CTA in de diagnostiek van coronairlijden ongetwijfeld verder uitbreiden. Verdere verfijning van de coronaire modeling en computational fluid dynamics- technologie voor de berekening van FFR_CT zal vermoedelijk leiden tot nog hogere diagnostische accuraatheid van deze techniek. Implementatie van FFR_CT in de huidige klinische praktijk heeft al geleid tot een toename van de efficiëntie in de cathlabs. De PCI-cathratio steeg zo van 34 % tot 69 % in centra die FFR_CT gebruikten in de diagnostische work-up. FFR_CT kan in de toekomst potentieel een hoeksteen worden in de diagnostische work-up voordat de patiënt naar het cathlab verwezen wordt en om een patiëntspecifiek therapeutisch plan te maken pre-procedure. Deze preprocedurele planning kan potentieel zorgen voor een optimalere selectie van patiënten voor revascularisatie. De ontwikkeling van virtuele stenting op basis van CTA en FFR_CT heeft het potentieel om de behandelingsstrategie nog verder te verfijnen en de klinische outcome in patiënten met stabiel coronairlijden te optimaliseren. De validatie van deze technologie is lopende en kan een nieuw tijdperk inluiden in de diagnostiek, planning en behandeling van stabiel coronairlijden. De figuren 3 en 4 illustreren de kracht van CTA en FFR_CT.

Referenties

1. Nieman, K., Cademartiri, F., Lemos, P.A., Raaijmakers, R., Pattynama, P.M., de Feyter, P.J. Reliable noninvasive coronary angiography with fast submillimeter multislice spiral computed tomography. Circulation, 2002, 106 (16), 2051-2054.
2. de Roos, A., Higgins, C.B. Cardiac radiology: centenary review. Radiology, 2014, 273 (2 Suppl), S142-159.
3. Arbab-Zadeh, A., Hoe, J. Quantification of coronary arterial stenoses by multidetector CT angiography in coamparison with conventional angiography methods, caveats, and implications. JACC Cardiovasc Imaging, 2011, 4 (2), 191-202.
4. Patel, M.R., Dai, D., Hernandez, A.F. et al. Prevalence and predictors of nonobstructive coronary artery disease identified with coronary angiography in contemporary clinical practice. Am Heart J, 2014, 167 (6), 846-852.
5. Neglia, D., Rovai, D., Caselli, C., et al. Detection of Significant Coronary Artery Disease by Noninvasive Anatomical and Functional Imaging. Circ Cardiovasc Imaging, 2015, 8 (3), e002179-e002179.
6. Miller, J.M., Rochitte, C.E., Dewey, M., Arbab-Zadeh, A., Niinuma, H., Gottlieb, I. et al. Diagnostic performance of coronary angiography by 64-row CT. N Engl J Med, 2008, 359 (22), 2324-2336.
7. Budoff, M.J., Dowe, D., Jollis, J.G. et al. Diagnostic Performance of 64-Multidetector Row Coronary Computed Tomographic Angiography for Evaluation of Coronary Artery Stenosis in Individuals Without Known Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol, 2008, 52 (21), 1724-1732.
8. Montalescot, G., Sechtem, U., Achenbach, S., et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2013, 34 (38), 2949-3003.
9. National Institute for Health and Clinical Excellence. Chest pain of recent onset: assessment and diagnosis of recent onset chest pain or discomfort of suspected cardiac origin (update). CG95. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2016.
10. Douglas, P.S., Hoffmann, U., Patel, M.R., Mark, D.B., Al-Khalidi, H.R., Cavanaugh, B., et al. Outcomes of anatomical versus functional testing for coronary artery disease. N Engl J Med, 2015, 372 (14), 1291-1300.
11. Investigators S-H. CT coronary angiography in patients with suspected angina due to coronary heart disease (SCOT-HEART): an open-label, parallel-group, multicentre trial. Lancet, 2015, PubMed PMID: 25788230.
12. Vavere, AL, Arbab-Zadeh A, Rochitte CE, et al. Coronary Artery Stenoses: Accuracy of 64-Detector Row CT Angiography in Segments with Mild, Moderate, or Severe Calcification— A Subanalysis of the CORE-64 Trial. Radiology, 2011, 261 (1), 100-108.
13. Meijboom, W.B., Meijs, M.F.L., Schuijf, J.D, et al. Diagnostic Accuracy of 64-Slice Computed Tomography Coronary Angiography. J Am Coll Cardiol, 2008, 52 (25), 2135-2144.
14. Tonino, P., Fearon, W.F., De Bruyne, B., et al. Angiographic Versus Functional Severity of Coronary Artery Stenoses in the FAME Study. Fractional Flow Reserve Versus Angiography in Multivessel Evaluation. J Am Coll Cardiol, 2010, 55 (25), 2816-2821.
15. Kern, M.J., Samady, H. Current Concepts of Integrated Coronary Physiology in the Catheterization Laboratory. J Am Coll Cardiol, 2010, 55 (3), 173-185.
16. Pijls, N.H., De Bruyne, B., Peels, K., Van Der Voort, P.H., Bonnier, H.J., Bartunek, J.K.J.J., et al. Measurement of fractional flow reserve to assess the functional severity of coronary-artery stenoses. N Engl J Med, 1996, 334 (26), 1703-1708.
17. Tonino, P., Fearon, W.F., De Bruyne, B., et al. Angiographic Versus Functional Severity of Coronary Artery Stenoses in the FAME Study. Fractional Flow Reserve Versus Angiography in Multivessel Evaluation. J Am Coll Cardiol, 2010, 55 (25), 2816-2821.
18. De Bruyne, B., Pijls, N.H.J., Kalesan, B., et al. Fractional Flow Reserve-Guided PCI versus Medical Therapy in Stable Coronary Disease. N Engl J Med, 2012, 367 (11), 991-1001.
19. Tonino, P.A.L., De Bruyne, B., Pijls, N.H.J., et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med, 2009, 360 (3), 213-224.
20. Pijls, N.H., Fearon, W.F., Tonino, P.A., Siebert, U., Ikeno, F., Bornschein, B., et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention in patients with multivessel coronary artery disease: 2-year follow-up of the FAME (Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation) study. J Am Coll Cardiol, 2010, 56 (3), 177-184.
21. Fearon, W.F., Yeung, A.C., Lee, D.P., Yock, P.G., Heidenreich, P.A. Cost-effectiveness of measuring fractional flow reserve to guide coronary interventions. Am Heart J, 2003, 145 (5), 882-887.
22. Xaplanteris, P., Fournier, S., Pijls, N.H.J., Fearon, W.F., Barbato, E., Tonino, P.A.L., et al. Five-Year Outcomes with PCI Guided by Fractional Flow Reserve. N Engl J Med, 2018, PubMed PMID: 29785878.
23. Windecker, S., Kolh, P., Alfonso, F., Collet, J.P., Cremer, J., Falk, V. et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio- Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J, 2014, 35 (37), 2541-619.
24. Härle, T., Zeymer, U., Hochadel, M., et al. Real-world use of fractional flow reserve in Germany: results of the prospective ALKK coronary angiography and PCI registry. Clin Res Cardiol, 2017, 106 (2), 140-150.
25. Taylor, C.A., Fonte, T.A., Min, J.K. Computational fluid dynamics applied to cardiac computed tomography for noninvasive quantification of fractional flow reserve: Scientific basis. J Am Coll Cardiol, 2013, 61 (22), 2233-2241.
26. Koo, B.K., Erglis, A., Doh, J.H., Daniels, D.V., Jegere, S., Kim, H.S., et al. Diagnosis of ischemia-causing coronary stenoses by noninvasive fractional flow reserve computed from coronary computed tomographic angiograms. Results from the prospective multicenter DISCOVER-FLOW (Diagnosis of Ischemia-Causing Stenoses Obtained Via Noninvasive Fractional Flow Reserve) study. J Am Coll Cardiol, 2011, 58 (19), 1989-1997.
27. Min, J.K., Leipsic, J., Pencina, M.J., Berman, D.S., Koo, B.K., van Mieghem, C., et al. Diagnostic accuracy of fractional flow reserve from anatomic CT angiography. JAMA, 2012, 308 (12), 1237-1245.
28. Norgaard, B.L., Leipsic, J., Gaur, S., Seneviratne, S., Ko, B.S., Ito, H., et al. Diagnostic performance of noninvasive fractional flow reserve derived from coronary computed tomography angiography in suspected coronary artery disease: the NXT trial (Analysis of Coronary Blood Flow Using CT Angiography: Next Steps). J Am Coll Cardiol, 2014, 63 (12), 1145-1155.
29. Danad, I., Raijmakers, P.G., Driessen, R.S., Leipsic, J., Raju, R., Naoum, C, et al. Comparison of Coronary CT Angiography, SPECT, PET, and Hybrid Imaging for Diagnosis of Ischemic Heart Disease Determined by Fractional Flow Reserve. JAMA Cardiology, 2017, 2 (10), 1100-1107.
30. Diessen, R.S.,Danad, I., Stuijfzand, W.J., Raijmakers, P.G., Schumacher, S., van Dieman, P.A., et al. Head-to-head comparison of FFRCT against coronary CT angiography and myocardial perfusion imaging for the diagnosis of ischemia. Presented EuroPCR 2018.
31. Douglas, P.S., Pontone, G., Hlatky, M.A., et al. Clinical outcomes of fractional flow reserve by computed tomographic angiography- guided diagnostic strategies vs. usual care in patients with suspected coronary artery disease: the prospective longitudinal trial of FFRct: outcome and resource impacts stud. Eur Heart J, 2015, ehv444, i:10.1093/ eurheartj/ehv444.
32. N&‌oslash;rgaard, B.L., Hjort, J., Gaur, S., et al. Clinical Use of Coronary CTA-Derived FFR for Decision-Making in Stable CAD. JACC Cardiovasc Imaging, 2016, doi:10.1016/j. jcmg.2015.11.025.
33. Jensen, J.M., B&‌oslash;tker, H.E., Mathiassen, O.N., Grove, E.L., &‌oslash;vrehus, K.A., Pedersen, K.B., et al. Computed tomography derived fractional flow reserve testing in stable patients with typical angina pectoris: influence on downstream rate of invasive coronary angiography. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2018, 19 (4), 405-414.
34. Tanaka, K., Bezerra, H.G., Gaur, S., et al. Comparison Between Non-invasive (Coronary Computed Tomography Angiography Derived) and Invasive-Fractional Flow Reserve in Patients with Serial Stenoses Within One Coronary Artery: A NXT Trial substudy. Ann Biomed Eng, 2016, 44 (2), 580-589.
35. Abdulla, J., Pedersen, K.S., Budoff, M., Kofoed, K.F. Influence of coronary calcification on the diagnostic accuracy of 64-slice computed tomography coronary angiography: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiovasc Imaging, 2012, 28 (4), 943-953.
36. N&‌oslash;rgaard, B.L., Gaur, S., Leipsic, J., et al. Influence of Coronary Calcification on the Diagnostic Performance of CT Angiography Derived FFR in Coronary Artery Disease: A Substudy of the NXT Trial. JACC Cardiovasc Imaging, 2015, 8 (9), 1045-1055.
37. Leipsic, J., Yang, T.-H., Thompson, A., et al. CT angiography (CTA) and diagnostic performance of noninvasive fractional flow reserve: results from the Determination of Fractional Flow Reserve by Anatomic CTA (DeFACTO) study. AJR Am J Roentgenol, 2014, 202 (5), 989-994.
38. Collet, C., Onuma, Y., Andreini, D., Sonck, J., Pompilio, G., Mushtaq, S. et al. for the SYNTAX III REVOLUTION investigators. Eur Heart J, 2018, [in press].