Bij wijze van inleiding wil ik zeggen dat uit heel wat teksten blijkt dat het belangrijk is om eraan te herinneren dat alle patiënten in secundaire preventie van een gevestigde cardiovasculaire ziekte al in het begin worden beschouwd als patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico.

Dat komt vaak voor, want cardiovasculaire ziekten zijn nog steeds de eerste doodsoorzaak in de EU. Wanneer een patiënt een zeer hoog cardiovasculair risico heeft, moet er een behandeling worden opgestart wanneer de LDL-cholesterol minstens 0,7 g/l bedraagt (wat overeenkomt met 1,8 mmol/l) en het streefdoel moet een LDL-cholesterolwaarde zijn van minder dan 0,7 g/l.

Daarvoor is een drievoudige aanpak nodig: een farmacologische behandeling, een verandering van levensstijl en bijzondere aandacht voor de therapietrouw. Elk onderdeel van de behandeling versterkt de andere.

De therapietrouw wordt soms sterk beïnvloed door de zeer subjectieve kijk van de patiënt op de verhouding tussen risico's en voordelen van de behandeling van de hypercholesterolemie als risicofactor. De arts zal er altijd op wijzen dat is aangetoond dat een verandering van de levensstijl gunstig is en, bij een zeer hoog cardiovasculair risico, op het belang om gelijktijdig een lipidenverlagende behandeling met een statine toe te dienen.

Daarnaast moeten we nagaan of de ingestelde maatregelen overeenkomen met de streefdoelen. Zo moet na drie maanden interventie de behandeling worden opgedreven wanneer de streefwaarde van de LDL-cholesterol met de genoemde maatregelen niet wordt gehaald.

Wanneer de arts vanaf het begin al voorziet hoe groot de vereiste daling van de LDL-cholesterol zal zijn, is de noodzaak om intensiever te behandelen kleiner. De vereiste daling zal afhangen van de initiële LDL-cholesterolwaarde van de patiënt en van de waarde die moet worden gehaald. Bij deze inschatting zou de leeftijd van de patiënt geen grote rol mogen spelen. Bij oudere patiënten tussen 65 en 80 jaar zal de houding net zo zijn als bij jongere patiënten. Bij patiënten van meer dan 80 jaar oud die in een situatie van secundaire preventie met zeer hoog risico zitten, zal de aanpak erg gelijklopend zijn aan de aanpak van jongere patiënten. Maar in een erg fragiele situatie of wanneer de levensverwachting beperkt is, zal het gezonde klinische verstand moeten uitmaken wat de beste aanpak is en of de patiënt nog gunstige effecten kan verwachten van een preventieve cardiovasculaire behandeling.

De aanpassing van de levensstijl is belangrijk en moet aan iedereen worden aanbevolen, trouwens los van de LDL-cholesterolwaarde, of die nu wel of niet hoger is dan het specifieke streefdoel voor elk niveau van cardiovasculair risico. Die algemene aanbevelingen zijn belangrijk, omdat ze onderdeel zijn van een echte aanzet tot algemene therapeutische educatie.

Bij de aanpassingen van de levensstijl horen sowieso een rookstop, regelmatige lichaamsbeweging en een aangepast dieet. Het medische korps is vaak niet goed opgeleid om precies dieetadvies te geven dat is aangepast aan ieder afzonderlijk geval. Met de steun van een diëtistenteam kunnen aanbevelingen in de praktijk worden gebracht die op het eerste gezicht zowel voor de arts als voor zijn patiënt heel theoretisch lijken.

Dieetadvies is belangrijk, omdat het een dubbel doel heeft: het cardiovasculaire risico verlagen en het lipidenprofiel verbeteren. In algemene zin kan de arts zijn patiënt aanmoedigen om een mediterraans dieet te volgen, met een voorkeur voor vis (verschillende keren per week) en fruit en groenten. De patiënt zal de raad krijgen, eveneens om de LDL-cholesterolwaarde te verlagen, om minder verzadigde vetzuren en transvetten te consumeren en bij voorkeur onverzadigde vetzuren te consumeren. In algemene zin moet de arts ook aanmoedigen om vezelrijk voedsel te eten.

Natuurlijk is het ook belangrijk om regelmatige lichaambeweging te promoten. Veel patiënten vragen welk type van activiteit ze moeten uitvoeren, en hoe intensief en hoe lang. Bij voorkeur raden we een fysieke activiteit aan die de patiënt graag doet en die is afgestemd op zijn mogelijkheden. De kans is zeer klein dat een patiënt zijn gedrag op lange termijn zal aanpassen wanneer hij een hekel heeft aan die wijziging. Als algemene regel kunnen we aanraden op de meeste dagen van de week een regelmatige fysieke activiteit gedurende minimaal 30 minuten uit te oefenen, om op die manier 150 min./week matige fysieke activiteit of 75 min./week intensieve aerobe activiteit of een combinatie van beide op te bouwen. Patiënten die cardiovasculaire antecedenten hebben, moeten vooraleer ze aan een intensieve fysieke activiteit beginnen natuurlijk eerst hun arts raadplegen.

Naast deze aanpassingen van de levensstijl moet een lipidenverlagende medicamenteuze behandeling worden opgestart of aangepast bij patiënten die onlangs een coronair event hebben gehad en bij wie de streefwaarden van LDL-cholesterol nu zijn verlaagd. Statines vormen in het therapeutische arsenaal de voorkeursbehandeling. Deze klasse van geneesmiddelen heeft immers al ruim bewezen dat ze werkzaam is om de incidentie van majeure cardiovasculaire events bij personen met hoog en zeer hoog cardiovasculair risico te verlagen.

Om te vermijden dat bij een follow-upvisite de dosis van de statine moet worden aangepast, verdient het aanbeveling dat de arts de statine en de dosis nauwgezet afstemt op de aanvangswaarde van de LDL-cholesterol en het gewenste therapeutische doel, namelijk lager dan 0,7 g/l LDL-cholesterol na een coronair event. In de secundaire preventie wordt over het algemeen van bij het begin een statine met sterke intensiteit (atorvastatine 80 mg) aanbevolen, behalve als de LDL-cholesterol aanvankelijk niet hoog is of als er een groot risico op musculaire bijwerkingen is. Als de LDL-cholesterol initieel niet hoog is, kan men kiezen voor een statine met lage intensiteit (pravastatine 10, 20 of 40 mg; simvastatine 10 mg) wanneer de gewenste daling van de LDL-cholesterol tussen 20 en 29 % ligt. Een statine met gemiddelde intensiteit (simvastatine 20 of 40 mg; atorvastatine 10 mg; rosuvastatine 5 mg) zal erg nuttig zijn wanneer de gewenste daling van de LDL-cholesterol tussen 30 en 39 % ligt.

Ten slotte, zoals al gezegd is, zal de arts een beroep kunnen doen op een statine met hoge intensiteit (atorvastatine 20, 40 of 80 mg; rosuvastatine 10, 20 of 40 mg) wanneer de gewenste daling van de LDL-cholesterol hoger is dan 40 %.

Wat doen we nu wanneer de streefwaarde niet wordt gehaald onder een statine in de maximale dosis? In dat geval raden we sterk aan om het therapeutische schema te intensifiëren door er ezetimibe aan toe te voegen. In elk geval zal de behandeling van hypercholesterolemie een wezenlijk onderdeel uitmaken van de therapeutische educatie. Een van de bekommernissen daarbij is de therapietrouw optimaliseren. Wanneer bij een bloedafname blijkt dat de LDL-cholesterol opnieuw is gestegen, is dat in veel gevallen omdat de patiënt zijn medische behandeling of de verandering van levensstijl minder strikt of niet meer volgt. Bij een reële of subjectieve intolerantie voor statines wordt aangeraden om ezetimibe te gebruiken. Producten op basis van rode rijstgist bevatten een statine (monacoline A of lovastatine) en stellen de patiënt bloot aan bijwerkingen die vergelijkbaar zijn met de gevolgen die we waarschijnlijk zouden zien bij een weinig krachtige statine in lage dosis (zoals pravastatine 5 of 10 mg; simvastatine 5 of 10 mg).

Hun werkzaamheid is laag en ze zijn geen doeltreffend alternatief voor lipidenverlagende geneesmiddelen bij een zeer hoog cardiovasculair risico. Ze mogen overigens niet samen met andere statines worden ingenomen.

Aan dit therapeutische arsenaal, dat al erg werkzaam is, worden nu ook de PCSK9-remmers toegevoegd. Wat hun rol zal zijn bij de behandeling van ernstige hypercholesterolemie is nog niet zeker. Nog niet zo lang geleden is deze therapeutische klasse heel erg gegroeid.

Na de FOURIER-studie, die het effect van evolucumab vs. placebo onderzocht, is de ODYSSEY-studie het tweede onderzoek waarin de werkzaamheid werd geëvalueerd van een monoklonaal antilichaam dat het eiwit PCSK9 remt (alirocumab) om majeure cardiovasculaire events bij patiënten met een acuut coronair syndroom te voorkomen. Het eiwit PCSK9 speelt een rol bij de regulering van de densiteit van LDL-cholesterolreceptoren op het oppervlak van hepatocyten.

Hoe minder het eiwit functioneert, dus hoe meer het wordt geremd door het antilichaam, hoe meer LDL-cholesterolreceptoren er zijn om de hoeveelheid LDL-cholesterol in het plasma te verlagen. De ODYSSEY-studie was een onderzoek naar de secundaire preventie bij patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico. De patiënten moesten allemaal ouder zijn dan 40 jaar en hadden als gemeenschappelijk kenmerk dat ze 1 tot 12 maanden voor de inclusie in de studie een acuut coronair syndroom hadden doorgemaakt. Net zoals in de FOURIER-studie werden de patiënten in de ODYSSEY-studie behandeld met krachtige statines in een hoge dosis (in 89 % van de gevallen, maar slechts 3 % van hen kreeg echter ezetimibe) of op zijn minst de maximale dosis die sinds 2 weken werd verdragen. Ondanks die behandelingen moesten ze een LDL-cholesterol ≥ 70 mg/dl - gemiddeld 87 mg/dl - hebben of een non-HDL-cholesterol ≥ 100 mg/dl of ApoB ≥ 80 mg/dl.

Het primaire doel van de ODYSSEY-studie was een verlaging van het aantal majeure cardiovasculaire events. Het ging om een klassiek samengesteld eindpunt met coronaire overlijdens, niet-fatale infarcten, ischemische CVA's en ziekenhuisopnamen voor onstabiele angina pectoris. De secundaire criteria, die op een prospectieve manier gerangschikt waren, analyseerden in deze volgorde de coronaire events en majeure events (coronaire overlijdens, infarct), gevolgd door cardiovasculaire events, vervolgens de combinatie van overlijden, infarct en ischemische CVA's en ten slotte de totale mortaliteit. In de studie werd een groot aantal patiënten uit de hele wereld opgenomen.

In totaal werden 18 924 patiënten gerandomiseerd in twee groepen: de ene kreeg alirocumab à rato van één injectie van 75 mg om de twee weken (of indien nodig afhankelijk van de gehaalde LDL-cholesterolwaarde 150 mg/15 dagen) en de andere een injectie met een placebo. De streefwaarde van LDL-cholesterol in de ODYSSEY-studie lag tussen 25 en 50 mg/l, met nochtans de mogelijkheid om waarden van 15-25 mg/l te halen. De onderzoekers vonden het niet raadzaam om een LDL-cholesterol te halen van minder dan 15 mg/dl. Deze uitgesproken verlagingen van de LDL-cholesterol werden merkwaardig genoeg tijdens de duur van de studie goed verdragen. De enige bijwerking van het product waren inflammatoire huidreacties op de plaats van de injectie (3,8 vs. 2,1 % met placebo).

Na 48 maanden onder behandeling konden de onderzoekers de werkzaamheid van de experimentele behandeling inschatten: de LDL-cholesterol was onder alirocumab met 54,7 % gedaald en haalde een gemiddelde waarde van 53,3 mg/dl.

Deze drastische verlaging van de LDL-cholesterol heeft zijn vruchten afgeworpen: het aantal cardiovasculaire events is erdoor gedaald. Het primaire evaluatiecriterium voor de werkzaamheid was met 15 % verlaagd (HR = 0,85, 95 % BI = 0,78-0,93; p = 0,0003), wat neerkomt op een vermindering van het absolute risico met 1,6 %. Er waren eveneens significant minder gevallen van niet-fataal infarct, ischemische CVA en instabiele angina pectoris, maar dat geldt niet voor coronaire mortaliteit. De totale mortaliteit was met 15 % verlaagd (p = 0,026, -0,6 % in absoluut risico), maar rekening houdend met de a priori rangschikking van de doelstellingen kon met dit resultaat geen rekening worden gehouden.

We moeten voorzichtig omspringen met de analyses a posteriori, al was het maar omdat het hier gaat om analyses die gaan over subgroepen die vooraf gespecificeerd werden. Hoe dan ook laten ze een vermindering van het totale aantal sterftes zien van 29 % (absoluut risico -1,7 %) in het geval van LDL-cholesterol ≥ 100 mg/dl bij de inclusie, evenwel zonder significante verlaging (totale mortaliteit of primair criterium) in het geval van LDL < 80 mg/dl of tussen 80 en 100 mg/dl.

Samengevat: we beschikken nu dus over een tweede morbi-mortaliteitsstudie, deze keer na een acuut coronair syndroom, waarin alirocumab het aantal majeure cardiovasculaire events met 15 % verlaagt. Die verlaging is in grote lijnen te vergelijken met de verlaging die werd opgetekend in de FOURIER-studie, die het voordeel van evolucumab onderzocht bij patiënten met stabiel coronair lijden, artritis obliterans van de onderste ledematen of een cerebrovasculair accident.

In die twee studies hadden deze nieuwe geneesmiddelen gunstige effecten op de klinische events en ze werden uitstekend verdragen. De resultaten van de ODYSSEY- studie werden in maart 2018 gepresenteerd op de 67e jaarlijkse wetenschappelijke sessies van het American College of Cardiology in Orlando (Florida).

De ODYSSEY-studie werd nog niet gepubliceerd, maar ze werd uiteraard geregeld geciteerd op het jaarlijkse congres van de Europese Cardiologische Vereniging van 25 tot 29 augustus in München.