In juni 2018 vond het 28ste Europese Congres over hypertensie en cardiovasculaire preventie plaats. Op een symposium werd daar gesproken over de stand van zaken voor diuretica als behandeling van hypertensie.

Op pathofysiologisch vlak blijft zout een eersteplansrol spelen bij hypertensie. We kunnen patiënten met hypertensie weliswaar indelen in mensen die gevoelig zijn voor zout en mensen die ongevoelig zijn voor zout, maar het zou beter zijn om over een continuüm te spreken. Bovendien stijgt de gevoeligheid voor zout met de leeftijd en de ernst van de hypertensie. Er bestaat een duidelijk verband tussen de uitscheiding van natrium in de urine en de systolische bloeddruk. Op wereldvlak vinden we de grootste zoutconsumenten vooral in Centraal-Azië (meer dan 13 g/d) en de kleinste in zwart Afrika (minder dan 3 g/d). In Europa en Noord-Amerika consumeren we ongeveer 4 g/d, wat min of meer het gemiddelde is op wereldvlak. Hypertensie is een van de elementen van metaboolsyndroom, samen met overgewicht, dyslipidemie en glucose-intolerantie of zelfs diabetes. Op hormonaal vlak leidt dit syndroom ook tot een zeker hyperaldosteronisme. Insuline verhoogt trouwens de resorptie van zout in de niertubuli, wat hypertensie bevordert. Het is dus logisch dat een lagere consumptie van zout echt de bloeddruk verlaagt. Dat effect is trouwens groter bij mensen met een metaboolsyndroom dan bij anderen. Diuretica hebben dus een nuttig bloeddrukverlagend effect, en het is goed om ze te gebruiken.

De verschillende sprekers hadden het uitgebreid over de rol van diuretica in de aanpak van hypertensie. Niet alle patiënten met hypertensie zijn hetzelfde: de neurohumorale component is bij jongeren uitgesprokener, het renine-angiotensine- aldosteronsysteem (RAAS) speelt een grotere rol bij patiënten met een metaboolsyndroom, oudere patiënten hebben meer een probleem met de stijfheid van hun bloedvatwanden, en bij zwarte patiënten is de renineactiviteit laag. Dat is de basis van een behandeling op maat, waar bv. bij patiënten met een metaboolsyndroom remmers van het RAAS-systeem de voorrang hebben op een antagonist en/of een diureticum, wat dan de voorkeur heeft bij ouderen en zwarten.

Als we ons baseren op de richtlijnen, waaronder de meest recente (2018 ESHESC, figuur 1), hebben deze 3 geneesmiddelenklassen (ACE-remmers, sartanen, calciumantagonisten en diuretica [thiazide of thiazide-like, zoals indapamide of chloortalidon]) een aanbevelingsgraad IA. Volgens een review die in 2017 werd uitgevoerd (Cochrane Library) en die 58 040 patiënten in gerandomiseerde studies omvatte, heeft een eerstelijnsbehandeling met een lage dosis thiazidediuretica een gunstig effect op de mortaliteit, het risico op CVA en coronaire aandoeningen. Ze zijn even gunstig als ACE-remmers maar beter dan bètablokkers in eerste lijn, die geen gunstig effect hebben op de mortaliteit (maar wel op de andere factoren). De combinatie van een diureticum met een ander bloeddrukverlagend middel heeft zeker een extra gunstig effect, wat ook in de richtlijnen wordt onderstreept (figuur 1). Zo maakte de combinatie van indapamide 1,5 mg met amlodipine 5 mg in de EFFICIENT-studie het mogelijk om na 45 dagen de bloeddruk bij meer dan 80% van de patiënten onder controle te krijgen. We zien hier ook twee andere indicaties van klasse IA, waar bij de meeste patiënten een combinatie van een RAAS-remmer met een calciumantagonist of een diureticum wordt aanbevolen om de gewenste bloeddruk te halen, en aan de andere kant, indien nodig, een voorkeur voor een tritherapie: de combinatie van een RAAS-remmer, een calciumantagonist en een diureticum.

Niet alle diuretica zijn hetzelfde. Zoals we zien in figuur 2 zijn er verschillende categorieën, gaande van lisdiuretica (vaker gebruikt bij hartinsufficiëntie) over thiazidederivaten en -verwanten (chloortalidon, indapamide) en aldactonantagonisten (spironolacton, eplerenon), zonder de SGLT2-remmers te vergeten. Dat zijn geneesmiddelen die de uitscheiding van suiker verhogen (en zo de bloedsuikerspiegel verlagen), maar ook die van natrium.

We kunnen ze dus onderbrengen bij de diuretica, ook al is hun werkzaamheid als antidiabeticum aangetoond.

SGLT2-remmers lokken een drukverlagend effect uit, vooral op de systolische druk (door de uitscheiding van glucose maar ook van zout te verhogen, figuur 3). Dat leidde in de EMPAREG-studie (met empaglifozine) en de CANVAS-studie (met canaglifozine) tot een zeer duidelijke daling van de cardiovasculaire mortaliteit bij diabetespatiënten, ook al is het waarschijnlijk niet het enige mechanisme dat dit gunstige effect verklaart.

We kunnen trouwens een parallel maken met de ALLHAT-studie, waar een daling van het aantal ziekenhuisopnamen voor hartinsufficiëntie werd vastgesteld onder chloorthalidon, in vergelijking met amlodipine, maar ook en vooral met lisinopril (dit effect vermindert in het laatste geval met de jaren).

In een meta-analyse van studies waarin chloortalidon of indapamide rechtstreeks werden vergeleken met hydrochloorthiazide (Roush: Hypertension, 2015) werd aangetoond dat die eerste twee verbindingen de systolische bloeddruk meer verlaagden dan hydrochloorthiazide, zonder verdere metabole effecten, ook niet op het vlak van de kaliëmie. In een andere meta-analyse van 19 gerandomiseerde studies heeft Chen (Am J Hypertens, 2015) een superieure werkzaamheid aangetoond van die thiazide-like derivaten vs. de klassieke thiazidediuretica, zowel op het vlak van de afname van het aantal hartevents als van het voorkomen van een CVA of de ontwikkeling van hartinsufficiëntie. Indapamide heeft, naast zijn zuiver thiazidewerking, werkingsmechanismen die mogelijk interessant zijn, zoals een positieve werking op het sympathische zenuwstelsel, op de calciumkanalen, een verhoging van de PGI2 (prostacycline) en een antioxiderend effect.

Indapamide heeft in vergelijking met thiaziden ook gunstige effecten op de nieren. Het verbetert de creatinineklaring en vermindert de uitscheiding van albumine bij patiënten met hypertensie (net zoals enalapril, een ACE-remmer).

Verschillende gerandomiseerde studies hebben het nut aangetoond van indapamide, alleen of in combinatie met een ACE-remmer zoals perindopril. In de ADVANCE-studie bij diabetespatiënten met hoog cardiovasculair risico verminderde de totale mortaliteit met 14 % onder de combinatie van perindopril en indapamide, vooral door een daling van de cardiovasculaire mortaliteit met 12 %. Deze populatie is indirect vergeleken met de diabetespopulatie van de ACCOMPLISH- studie, waaruit gebleken is dat de combinatie van benazepril met amlodipine superieur is aan de combinatie van benazepril met hydrochloorthiazide. Er waren evenveel cardiovasculaire events in de groep perindopril-indapamide als in de groep benazepril-amlodipine. Dat is een indirect argument dat er enerzijds op wijst dat indapamide voordelen biedt ten opzichte van hydrochloorthiazide, en anderzijds dat de combinatie van een ACE-remmer met ofwel een calciumantagonist zoals amlodipine, ofwel met indapamide een vergelijkbare werkzaamheid heeft (figuur 4).

In de HYVET-studie verminderde de combinatie van indapamide met perindopril het aantal dodelijke CVA's met 39 % versus een placebo. In dezelfde studie daalde het risico om een hartinsufficiëntie te ontwikkelen met 64 % onder de combinatie van indapamide en perindopril in vergelijking met de controlegroep, en de cardiovasculaire mortaliteit nam af met 23 %.

In de PROGRESS-studie, met patiënten die al een permanent of tijdelijk CVA hadden gehad, verminderde de combinatie van perindopril en indapamide het risico op dementie en cognitieve achteruitgang als gevolg van een recidief van het CVA.

Samengevat kunnen we stellen dat, zoals in dit symposium werd onderstreept, diuretica, en in het bijzonder indapamide, nog steeds een bevoorrechte plaats innemen in de behandeling van hypertensie, met een bewezen beschermend cardiovasculair effect. De resultaten die recenter zijn behaald met een specifiek type van diuretica, de SGLT2-remmers (EMPAREG-studie met empaglifozine en CANVAS-studie met canaglifozine) zijn verrassend voor diabetespatiënten, en hier kunnen we de parallel trekken met de vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit en de ziekenhuisopnamen voor hartinsufficiëntie onder chloorthalidon.