Inleiding

Een cardiomyopathie is een klinische cardiologische entiteit die een combinatie is van een verminderde hartfunctie en structurele afwijkingen in het myocard, zichtbaar op een of meerdere beeldvormingsmodaliteiten zoals echocardiografie of cardiale magnetische resonantie (cMRI). Ongeveer 1 op de 300 Europeanen heeft een of andere vorm van cardiomyopathie. De Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC; www.escardio.org) zette recent het belang van genetische screening voor cardiomyopathieën in de kijker. In een recente grote studie¹ wordt geconcludeerd dat ongeveer vier op de tien cardiomyopathieën een genetische oorsprong kennen! Deze studie kwam voort uit het eerste officiële register van cardiomyopathiepatiënten in Europa, en maakt deel uit van het EORP-initiatief (EURObservational Research Programme) van de ESC². Cardiomyopathieën als groep van aandoeningen zijn een belangrijke oorzaak van plotse dood en hartfalen bij jonge personen³. De belangrijkste onderliggende verklaring hiervoor is het ontstaan van ernstige ventriculaire aritmieën. Spijtig genoeg wordt hiervoor nog veel te weinig gescreend (zowel het opsporen van aritmieën bij indexpatiënten als genetisch onderzoek bij familieleden), ondanks het feit dat de implantatie van een defibrillator levens kan redden^{4, 5}. De bovenvermelde studie van Charron1 rapporteerde een nijpend tekort aan de juiste diagnostische tests in maar liefst één derde van de patiënten. Het is dus cruciaal om cardiogenetisch onderzoek onder de aandacht te brengen en te implementeren in de klinische praktijk.

De aan- of afwezigheid van specifieke genetische afwijkingen bepaalt de prognose bij patiënten met een cardiomyopathie: enkele voorbeelden

Grosso modo wordt een viertal categorieën van cardiomyopathie onderscheiden: HCM (hypertrofe cardiomyopathie), DCM (gedilateerde cardiomyopathie), ARVC (aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie) en RCM (restrictieve cardiomyopathie)³. Verder wordt ook nog non-compaction-cardiomyopathie (LVNC) omschreven, maar deze eerder morfologische beschrijving kan de uiting zijn van meerdere onderliggende cardiomyopathieën en lijkt - althans op dit ogenblik - dus geen volledig losstaande entiteit te vormen⁶. Het is echter veel relevanter dat de aanwezigheid van mutaties in bepaalde genen of zelfs specifieke mutaties de prognose van patiënten mee bepaalt, en/of het risico op aritmieën beïnvloedt - veel meer nog dan het klinische, morfologische of echocardiografische fenotype. Van elk van deze cardiomyopathieën geven we een voorbeeld van een prognosebepalend gen om het belang van cardiogenetische screening te illustreren.

Mutaties in het lamine A/C-gen (LMNA) bij gedilateerde cardiomyopathie (DCM) gaan gepaard met een hoog risico op geleidingsstoornissen (sinusknoopdisfunctie, atrioventriculair blok) en deze patiënten hebben ook een hoog risico op supraventriculaire tachycardie (waaronder atriale fibrillatie), en ook op ventriculaire aritmieën (50 %) en plotse dood⁷. Vanwege deze hoge kans wordt vaak een ICD geïmplanteerd op het moment dat er een indicatie bestaat voor een pacemaker⁸. Uit een groot Europees multicenter onderzoek is gebleken dat er vier onafhankelijke risicofactoren zijn voor het ontstaan van maligne ventriculaire aritmieën, namelijk de aanwezigheid van 'non-sustained' ventriculaire tachycardieën, een linkerventrikelejectiefractie van < 45 % bij de eerste evaluatie, mannelijk geslacht en de aanwezigheid van een specifiek type mutatie die leidt tot een verkorting van het LMNA-eiwit. De maligne aritmieën kwamen alleen voor bij individuen met minstens 2 van deze risicofactoren en er was een cumulatief effect van meerdere risicofactoren. Dragers van een LMNA-mutatie hebben vaak reeds ecg-veranderingen voor het ontstaan van een klinisch fenotype. Symptomen van LMNA-bepaalde DCM ontstaan gemiddeld rond de leeftijd van 20 jaar, en om die reden wordt aangeraden om een echocardiografie en ecg te verrichten vanaf de leeftijd van 10-12 jaar bij dragers van de mutatie⁹. Als er ecg-veranderingen zijn, dan is een aanvullende holterregistratie aangewezen⁹.

Mutaties in het titine-gen (TTN) zijn ook een belangrijke oorzaak van gedilateerde cardiomyopathie. Ongeveer 20% van de personen met DCM hebben een mutatie in specifieke delen van dit gen die leidt tot een verkorting van het titine-eiwit. Hoewel de eerste rapporten de indruk gaven dat het de oorzaak was van een ernstige DCM, zijn er nu meer indicaties dat TTN-gerelateerde DCM goed reageert op standaardtherapie¹⁰ en dat de combinatie met 'exogene' factoren zoals zwangerschap, alcoholgebruik, chemotherapie en myocarditis het eerder of ernstiger ontstaan van DCM uitlokt^11-13.

De LAMP2-mutatie (lysosomal-associated membrane protein-2) bij hypertrofe cardiomyopathie (HCM), hoewel erg zeldzaam, is vaak snel en lethaal op jonge leeftijd (in de derde decade). Patiënten met HCM bij wie deze mutatie geïdentificeerd wordt, moeten vaak op korte termijn gescreend worden voor harttransplantatie¹⁴, in tegenstelling tot andere mutaties die vaak eerder indolent verlopen¹⁵.

Bij de aandoening ARVC is de correlatie tussen genetische afwijkingen en een klinisch fenotype erg complex. Er zijn 5 desmosomale genen geïdentificeerd die de ziekte kunnen veroorzaken, maar slechts 30-50 % van alle ARVC-patiënten heeft een mutatie in (minimaal) een van deze genen, waardoor er vermoedelijk nog een heel aantal niet-geïdentificeerde genen zijn¹⁶. Sommige ARVC-patiënten hebben meer dan één genetisch defect binnen hetzelfde gen (samengestelde heterozygositeit) of in een tweede, complementair gen (digenische heterozygositeit). Zo kan het zijn dat een mutatie in plakophiline-2 (PKP2), een frequent voorkomende bevinding in ARVC-patiënten, onvoldoende is om een duidelijk fenotype te veroorzaken^{17, 18}. Ook bij mutaties in het PKP2-gen, wordt het duidelijker dat uitgesproken sportbeoefening of fysieke inspanning bijdraagt aan het ontstaan van het fenotype¹⁹. Een belangrijke oorzaak van ARVC is de R14del-mutatie in het PLN-gen (phospholamban) die afkomstig is van een verre voorouder (founder); in 10-15 % van de ARVC- (en DCM-) patiënten uit Nederland wordt deze mutatie gevonden en deze mutatie is inmiddels ook in België aangetoond.²⁰

De drie meest frequent voorkomende oorzaken van restrictieve cardiomyopathie (RCM) zijn cardiale amyloïdose, cardiale sarcoïdose en cardiale hemochromatose. Toch zijn er ook genetische mutaties die rechtstreeks aan de basis kunnen liggen van deze aandoening. Een voorbeeld hiervan is de autosomaal recessieve RCM die vaak fataal is op kinderleeftijd. Een aantal mutaties in onder meer troponine I2 en troponine I3 (TNNT2/TNNI3), alsook myosin heavy chain 7 (MYH7) zijn beschreven²¹. Dus bij jonge patiënten met het vermoeden van RCM is gerichte genetische screening eveneens aangewezen.

Tot slot vermelden we LV non-compaction-cardiomyopathie, een vrij zeldzame aandoening, waarbij vaak mutaties gevonden worden in dezelfde genen als bij de andere cardiomyopathievormen. Ook zijn er rapporten die mutaties beschrijven bij patiënten met LVNC geassocieerd met andere congenitale afwijkingen zoals septale defecten of een Ebstein-anomalie (waarbij de combinatie mogelijk berust op een embryonale ontwikkelingsstoornis). Mutaties in het alfa-tropomyosine-gen (TPM1) of (bèta myosine heavy chain) MYH7 zijn hierbij beschreven, in zoverre dat genetische screening wordt aanbevolen in die patiënten bij wie LVNC voorkomt al dan niet tezamen met andere congenitale aandoeningen²².

Therapeutische consequenties van genetische screening

Een verhoogd risico op levensbedreigende aritmieën kan verstrekkende gevolgen hebben, maar het geassocieerd risico op plotse dood kan in belangrijke mate voorkomen worden door de implantatie van een ICD^{4, 5}. Het onvoldoende genetisch screenen van patiënten kan dus niet alleen grote gevolgen hebben voor de patiënt zelf, maar ook voor de familieleden! In de studie van Charron¹ werd twee derde van de familieleden van indexpatiënten gediagnosticeerd door uitgebreide familiescreening, inclusief transthoracale echocardiografie en een elektrocardiogram (ecg). In veel gevallen was het ziektebeeld even ernstig als in de indexpatiënt, met dezelfde frequentie en ernst van symptomen en de noodzaak tot implantatie van een ICD. Genetische testing werd in de studie uitgevoerd in 36 % van de patiënten - een toename in vergelijking met tien jaar geleden²³, maar nog steeds ruim onvoldoende. Patiënten en hun familieleden bij wie een mutatie wordt vastgesteld, moeten op gezette tijden cardiologisch opgevolgd worden om het optreden van klachten of symptomen tijdig vast te stellen en een adequate therapeutische strategie uit te stippelen. Daarenboven bracht de studie nog andere leerrijke zaken aan het licht: het bleek namelijk dat sommige familieverwanten van indexpatiënten op reeds erg jonge leeftijd konden gediagnosticeerd worden (jonger dan de leeftijd van 10 jaar) terwijl sommigen ouder waren dan 70. Om die reden stellen de auteurs voor dat de richtlijnen voor familiale screening moeten aangepast - verruimd - worden, zodat deze patiënten ook in aanmerking komen voor screening.

Cardiogenetica: de rol van multidisciplinair overleg in expertisecentra

Voortbouwend op de resultaten van de EORP-cardiomyopathie database, wordt het statement gemaakt dat expertisecentra noodzakelijk zijn op nationaal en Europees niveau om patiënten - en hun families - met cardiomyopathieën op te volgen. Hierbij werden voor deze centra de volgende criteria naar voren geschoven:

• de mogelijkheid om te screenen naar levensbedreigende aritmieën moet aanwezig zijn in het centrum;
• de expertise om de hartfunctie adequaat te beoordelen, inclusief magnetische resonantiescan, moet beschikbaar zijn;
• zeldzame oorzaken van cardiomyopathieën moeten opgespoord kunnen worden;
• genetische mutatieanalyse moet aangevraagd, uitgevoerd en juist geïnterpreteerd kunnen worden bij deze patiënten, en indien nodig moeten de familieleden gescreend worden.

De auteurs van dit artikel zijn van mening dat bepaalde aspecten van deze criteria, in het bijzonder de genetische counseling en de interpretatie van de genetische data, best in samenwerking met een aantal universitaire centra gebeurt. Deze cardiogenetische expertise kan - in het kader van de evoluties binnen het Belgische ziekenhuislandschap op het vlak van netwerkvorming - mogelijk optimaal georganiseerd worden binnen het kader 'supergespecialiseerde zorg'.

Besluit en toekomstperspectief

Het werd de laatste twee decennia steeds meer algemeen aanvaard, maar nu wordt het ook gesubstantieerd door omvangrijke data: het belang van genetische afwijkingen als onderliggende oorzaak van diverse cardiomyopathieën kan zeker niet overschat worden. Daarom is het niet alleen belangrijk de 'awareness' hiervoor bij cardiologen aan te wakkeren, maar moeten er ook structuren voorhanden zijn waarbinnen de nodige expertise bestaat om genetische analyses te interpreteren en klinisch relevante consequenties te treffen. Hiervoor is niet alleen een rol weggelegd voor de hartfalencardioloog met interesse in de cardiogenetica, maar nog meer voor de klinisch geneticus met interesse voor en kennis van cardiologie. De input van dit specialisme kan zelfs kostenbesparend zijn in de gezondheidszorg²⁴. Deze wenselijke kruisbestuiving van ideeën en expertise is noodzakelijk om een stap verder te gaan dan enkel het uitvoeren van genetische screenings. De resultaten moeten immers gebruikt worden om de zorg voor de hartfalenpatiënt te verbeteren, en gecorreleerd aan klinisch relevante uitkomsten zoals het beïnvloeden van de prognose op vlak van mortaliteit, maar zeker ook van morbiditeit (snelheid van ziekte-evolutie, het risico op aritmieën, het screenen voor harttransplantatie, enzovoort). De auteurs zijn ervan overtuigd dat op dit vlak in België nog belangrijke stappen gezet moeten worden, maar dat de te volgen richting alvast duidelijk is, met dit duo van richtingaanwijzers: (a) meer systematische genetische screening van patiënten met een cardiomyopathie, (b) en nauwe samenwerking met de klinisch geneticus.

Referenties

1. Charron, P., Elliott, P.M., Gimeno, J.R., et al. The Cardiomyopathy Registry of the EURObservational Research Programme of the European Society of Cardiology: baseline data and contemporary management of adult patients with cardiomyopathies. Eur Heart J, 2018, 10.1093/eurheartj/ehx819.2018/01/30.
2. Elliott, P., Charron, P., Blanes, J.R., et al. European Cardiomyopathy Pilot Registry: EURObservational Research Programme of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2016, 37 (2), 164-173.
3. Ponikowski, P., Voors, A.A., Anker, S.D., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J, 2016, 37 (27), 2129-2200.
4. Priori, S.G., Blomstrom-Lundqvist, C., Mazzanti, A., et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J, 2015, 36 (41), 2793-2867.
5. Bardy, G.H., Lee, K.L., Mark, D.B., et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med, 2005, 352 (3), 225-237.
6. Towbin, J.A., Lorts, A., Jefferies, J.L. Left ventricular non-compaction cardiomyopathy. Lancet, 2015, 386 (9995), 813-825.
7. Captur, G., Arbustini, E., Bonne, G., et al. Lamin and the heart. Heart, 2018, 104 (6), 468-479.
8. Meune, C., Van Berlo, J.H., Anselme, F., Bonne, G., Pinto, Y.M., Duboc, D. Primary prevention of sudden death in patients with lamin A/C gene mutations. N Engl J Med, 2006, 354 (2), 209-210.
9. Hasselberg, N.E., Haland, T.F., Saberniak, J., et al. Lamin A/C cardiomyopathy: young onset, high penetrance, and frequent need for heart transplantation. Eur Heart J, 2018, 39 (10), 853-860.
10. Jansweijer, J.A., Nieuwhof, K., Russo, F., et al. Truncating titin mutations are associated with a mild and treatable form of dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail, 2017, 19 (4), 512-521.
11. van Spaendonck-Zwarts, K.Y., Posafalvi, A., van den Berg, M.P., et al. Titin gene mutations are common in families with both peripartum cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy. Eur Heart J, 2014, 35 (32), 2165-2173.
12. Hoorntje, E.T., van Spaendonck-Zwarts, K.Y., Te Rijdt, W.P., et al. The first titin (c.59926 + 1G > A) founder mutation associated with dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail, 2018, 20 (4), 803-806.
13. Verdonschot, J.A.J., Hazebroek, M.R., Derks, K.W.J., et al. Titin cardiomyopathy leads to altered mitochondrial energetics, increased fibrosis and long-term life-threatening arrhythmias. Eur Heart J, 2018, 39 (10), 864-873.
14. Maron, B.J., Roberts, W.C., Arad, M., et al. Clinical outcome and phenotypic expression in LAMP2 cardiomyopathy. JAMA, 2009, 301 (12), 1253-1259.
15. Maron, B.J., Maron, M.S., Semsarian, C. Genetics of hypertrophic cardiomyopathy after 20 years: clinical perspectives. J Am Coll Cardiol, 2012, 60 (8), 705-715.
16. Marcus, F.I., Edson, S., Towbin, J.A. Genetics of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a practical guide for physicians. J Am Coll Cardiol, 2013, 61 (19), 1945-1948.
17. Bosman, L.P., Sammani, A., James, C.A., et al. Predicting arrhythmic risk in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: A systematic review and meta-analysis. Heart rhythm, 2018, 10.1016/j. hrthm.2018.01.031.2018/02/07.
18. Calkins, H., Corrado, D., Marcus, F. Risk Stratification in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Circulation, 2017, 136 (21), 2068-2082.
19. Sawant, A.C., Bhonsale, A., te Riele, A.S., et al. Exercise has a disproportionate role in the pathogenesis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy in patients without desmosomal mutations. J Am Heart Assoc, 2014, 3 (6):e001471.2014/12/18.
20. van der Zwaag, P.A., van Rijsingen, I.A., Asimaki, A., et al. Phospholamban R14del mutation in patients diagnosed with dilated cardiomyopathy or arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: evidence supporting the concept of arrhythmogenic cardiomyopathy. Eur J Heart Fail, 2012, 14 (11), 1199-1207.
21. Ploski, R., Rydzanicz, M., Ksiazczyk, T.M., et al. Evidence for troponin C (TNNC1) as a gene for autosomal recessive restrictive cardiomyopathy with fatal outcome in infancy. Am J Med Gen Part A., 2016, 170 (12), 3241-3248.
22. Nijak, A., Alaerts, M., Kuiperi, C., et al. Left ventricular non-compaction with Ebstein anomaly attributed to a TPM1 mutation. Eur J Med Genet, 2018, 61 (1), 8-10.
23. Charron, P., Arad, M., Arbustini, E., et al. Genetic counselling and testing in cardiomyopathies: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J, 2010, 31 (22), 2715-2726.
24. Nieuwhof, K., Birnie, E., van den Berg, M.P., et al. Follow-up care by a genetic counsellor for relatives at risk for cardiomyopathies is cost-saving and well-appreciated: a randomised comparison. Eur J Hum Gen: EJHG, 2017, 25 (2), 169-175.