Inleiding

Pulmonale hypertensie is geen ziekte, maar een pathofysiologische situatie die wordt gedefinieerd als een stijging van de gemiddelde druk in de longslagader tot meer dan 25 mmHg bij rechterhartkatheterisatie. De verschillende oorzaken van pulmonale hypertensie worden beschreven in een klinische classificatie, die 5 groepen omvat, waaronder pulmonale arteriële hypertensie (PAH), een zeldzame, snel progressieve en ongeneeslijke ziekte. De differentiële diagnose bij pulmonale hypertensie stoelt op een stroomdiagram dat uitgaat van een onverklaarde dyspneu en niet-invasieve onderzoeken waaronder een elektrocardiogram, een RX thorax, een longfunctieonderzoek en een echocardiografie. Bij vermoeden van een pulmonale trombo-embolie moeten verdere onderzoeken aangevraagd worden, zoals een ventilatie-perfusiescintigrafie en een angio-CT-scan. De zekerheidsdiagnose van pulmonale hypertensie kun je alleen met een rechterhartkatheterisatie stellen.

Wat is pulmonale hypertensie?

De kleine bloedsomloop werkt bij een lage druk (ongeveer 1/6e van de druk in de grote bloedsomloop) en heeft een dubbele functie: 1) extravasatie van vocht naar de alveoli en het interstitium vermijden, 2) ervoor zorgen dat het rechterventrikel (RV) kan werken met een minimaal energieverbruik. Daarom moet je het RV en de longslagader (AP) beschouwen als één enkele entiteit, waarvan de respectieve functies beschreven worden als een koppeling tussen het ventrikel en de slagader.¹ Pulmonale hypertensie (PH) wordt gedefinieerd als een stijging van de gemiddelde druk in de longslagader (PAPm) > 25 mmHg bij rechterhartkatheterisatie² (het normale bereik is 15-20 mmHg). Met een echocardiografie kun je de systolische PAP (PAPs) ramen, maar er bestaat geen erkende definitie van pulmonale hypertensie die gebaseerd is op de PAPs.

Bij analyse van de determinanten van de PAPm wordt duidelijk waarom pulmonale PH geen ziekte op zich is. De factoren die de PAPm bepalen, worden weergegeven in de formule van de pulmonale vaatweerstand (PVW): PVW = (PAPm - PAPO)/hartdebiet. (PAPO = pulmonale arteriële occlusiedruk of wigdruk, weerspiegelt de druk in de linkervoorkamer).^{1, 2} De vergelijking PAPm = (hartdebiet x PVW) + PAPO maakt meteen duidelijk dat een verhoogd hartdebiet (door anemie, thyreotoxicose of arterioveneuze shunt) of een stijging van de druk in de linkervoorkamer (hartfalen, kleplijden, vooral mitraliskleplijden, atriumfibrillatie) de druk passief kan doen stijgen. Een 'actieve' stijging van de PAPm door stijging van de PVW kan een specifiekere pathofysiologische situatie vormen, waarschijnlijk in samenhang met een echte verandering van de werking van de longbloedvaten en remodellering van de arterioli. In dat geval spreken we van een 'aandoening van de longbloedvaten'.

Op hemodynamisch vlak onderscheiden we twee situaties afhankelijk van de wigdruk: 1) precapillaire PH (wigdruk < 15 mmHg; 2) postcapillaire PH (wigdruk > 15 mmHg). Postcapillaire PH wordt opgesplitst in geïsoleerde postcapillaire PH (IpcPH) (diastolische longgradiënt (GDP = diastolische PAP - PAPO) < 7 mmHg en/of PVW < 3 UW), en gecombineerde pre- en postcapillaire PH (GDP > 7 mmHg en/of PVW > 3 UW) (tabel 1).²

De klinische classificatie van PH telt 5 verschillende groepen, waarbij de aandoeningen met gemeenschappelijke pathofysiologische, klinische en therapeutische kenmerken gegroepeerd worden (tabel 2).² Veruit de frequentste vormen zijn PH door aandoeningen van het linkerhart (groep 2, vooral hartfalen) en PH als gevolg van ademhalingsziekten (groep 3, hoofdzakelijk interstitieel longlijden).^2-4 In de overgrote meerderheid van de gevallen manifesteren ze zich als een symptoom of een afwijking van een biomarker (de PAP) als complicatie van een onderliggende aandoening.^2-4 Die vormen van PH kunnen een invloed hebben op de prognose van de onderliggende aandoening, maar vergen geen specifieke behandeling. Maar in geval van tekenen van rechterhartlijden die wijzen op een ontkoppeling tussen het rechterventrikel en de longslagader, is wel bijzondere aandacht vereist. Die patiënten zou je moeten verwijzen naar een expertisecentrum voor een specifieke behandeling zoals transplantatie of inplanting van een kunsthart.^2-4

Twee groepen van PH vormen specifieke pathofysiologische entiteiten, die je moet diagnosticeren. Dat zijn de enige die een specifieke behandeling vergen. Pulmonale arteriële hypertensie (PAH, groep 1) is een zeldzame (minimale prevalentie en incidentie respectievelijk 15 gevallen/ miljoen en 2,5 gevallen/miljoen/ jaar,⁵ ernstige (mediane overleving zonder behandeling < 3 jaar), ongeneeslijke ziekte.² We onderscheiden idiopathische PAH, hereditaire PAH en PAH als gevolg van blootstelling aan een toxische stof (bijvoorbeeld amfetaminederivaten of behandeling met dasatinib). Die vormen zijn goed voor ongeveer de helft van de gevallen die gezien worden in gespecialiseerde centra. In de andere helft van de gevallen gaat het om een complicatie van een onderliggende aandoening zoals een bindweefselziekte (vooral systemische sclerose), bepaalde aangeboren hartziekten (al dan niet met eisenmengercomplex), portale hypertensie of een hiv2-infectie. Meestal is PAH dan een zeldzame complicatie: bij 15 % van de patiënten met een aangeboren hartziekte, bij 1 % van de patiënten met cirrose en bij 0,5 % van de hiv-geïnfecteerde patiënten. Systemische sclerose wordt in 8-10 % van de gevallen gecompliceerd met PH. Het percentage patiënten met PAH is echter klein in vergelijking van het aantal gevallen van PH op interstitieel longlijden of op linkerventrikeldisfunctie.^{2, 6} Met andere woorden, PH bij een bindweefselziekte is niet altijd een PAH.

Pulmonale hypertensie na een chronische embolie (CTEPH) is een speciale pathofysiologische situatie: die complicatie doet zich voor bij 1-4 % van de gevallen van niet-opgeloste longembolie.⁷ De uitlokkende factor kan zijn een obstructie van de longslagader door een recidiverende of onopgeloste trombo-embolie. CTEPH wordt gekenmerkt door een diffuse remodellering van de bloedvaten in zones die aanvankelijk niet verstopt waren. Onafhankelijke risicofactoren voor CTEPH zijn een splenectomie, een shunt tussen het ventrikel en de longslagader, infectie van een pacemaker, chronische ontstekingsziekten en een voorgeschiedenis van kanker.^{7, 8} Stollingsstoornissen zijn een risicofactor voor longembolie én CTEPH.^{7, 8} Belangrijk is dat bijna 30 % van de patiënten met een CTEPH geen gedocumenteerde voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose en/of longembolie heeft.⁸

Waarom is de differentiële diagnose van PH zo belangrijk?

Uit de klinische classificatie² blijkt waarom het zo belangrijk is het onderscheid te maken tussen de 5 groepen van PH. Het onderscheid tussen de aandoeningen van de longbloedvaten van groep 1 en groep 4 is cruciaal, aangezien de prognose zonder geschikte behandeling slecht is. Dat geldt ook voor de ernstige vormen van PH bij hartlijden (CpcPH) en longlijden (ernstige PH wordt gedefinieerd als een PAPm > 35 mmHg). Geselecteerde patiënten komen immers in aanmerking voor een specifiekere behandeling (zie boven). Opmerkelijk is dat de behandeling van PAH en CTEPH bepaald wordt door therapeutische richtlijnen, een unicum bij zeldzame ziekten. Wereldwijd zijn meer dan 10 geneesmiddelen geregistreerd (9 in België). PAH wordt behandeld met een combinatie van endothelinereceptorantagonisten (ERA), type 5-fosfodi-esteraseremmers, guanylaatcyclaseagonisten en prostacyclineanalogen of prostacyclinereceptoragonisten.² CTEPH daarentegen wordt het best behandeld met een pulmonale endarteriëctomie (haalbaar in 60 % van de gevallen) of, als dat niet mogelijk is, een ballonangioplastiek of een medische behandeling met riociguat, een guanylaatcyclaseagonist.²

Het therapeutische beleid bij PAH en CTEPH moet bepaald worden door een multidisciplinair en multiprofessioneel team: dat is een garantie voor succes. De wetenschappelijke verenigingen raden formeel aan een interventionele ingreep bij CTEPH te laten uitvoeren in een centrum dat ervaring heeft met die gevaarlijke operatie.^{2, 7} In België zijn er 2: het UZ Leuven en het Erasmusziekenhuis in Brussel. De klinische presentatie van CTEPH kan gelijken op die van een acute longembolie, waardoor een verkeerde behandeling gestart zou kunnen worden.⁸ In die specifieke situatie wijzen RV-lijden en een PAPs > 60 mmHg bij echocardiografie sterk op een chronisch probleem.

In risicogroepen moet de diagnose van PAH tijdig gesteld worden om snel een effectieve behandeling te kunnen starten en de klinische evolutie af te remmen. Vandaar het nut van een screeningprogramma, hoofdzakelijk bij systemische sclerose.^{9, 10}

Een ongepast voorschrijven van geneesmiddelen die specifiek zijn voor PAH buiten de erkende indicaties, kan tot bijwerkingen leiden. Twee recente studies hebben aangetoond dat sildenafil bij PH door kleplijden⁹ en macitentan bij CpcPH door linkerventrikeldisfunctie¹⁰ het risico op klinische verslechtering⁹ en water- en zoutretentie¹⁰ verhogen.

De differentiële diagnose en een vroege diagnose van zeldzame vormen van PH hebben een aanzienlijke weerslag op de behandeling van de patiënten. Opsporing van de oorzaak van de PH is dan ook een echte uitdaging voor de arts.¹¹

Diagnostisch beleid bij PH

Je kunt de zekerheidsdiagnose van PH, ongeacht de oorzaak, maar stellen door een invasieve hemodynamische evaluatie met rechterhartkatheterisatie.² Het is dus belangrijk die patiënten op te sporen bij wie dat onderzoek noodzakelijk is. Met een stapsgewijs beleid kun je uitmaken bij welke patiënten een volledige evaluatie geïndiceerd is.

Een klinisch vermoeden is de eerste stap en is zeer vaak gebaseerd op een onverklaarde dyspneu. De symptomen (dyspneu en vermoeidheid) zijn echter weinig specifiek en klinische tekenen (rechtszijdige stuwing) treden vaak laat op, zelfs bij ernstige vormen van PH.^{2, 5-8, 11} Die tekenen moeten een belletje doen rinkelen bij patiënten die een risico op PAH lopen: patiënten met een familiale voorgeschiedenis, een bindweefselziekte, portale hypertensie of een hiv-infectie, en dan moet je snel overgaan naar fase twee. Ook een persisterende dyspneu of vermoeidheid bij een patiënt met een voorgeschiedenis van longembolie en/of diepe veneuze trombose, trombofilie of risico op CTEPH (zie boven) moet een belletje doen rinkelen.

Een elektrocardiogram, een longfunctieonderzoek, analyse van arteriële bloedgassen en een RX thorax vormen de aanloop naar fase 2: een echocardiografie, hét onderzoek voor het diagnosticeren van PH. Uitgaande van een raming van de PAPs op grond van de flow van tricuspidalisinsufficiëntie en de begeleidende tekenen kun je de echocardiografische waarschijnlijkheid van PH ramen. Met een combinatie van echocardiografische en klinische gegevens (risicofactoren voor PAH/CTEPH) kun je dan de waarschijnlijkheid van PH ramen en die patiënten opsporen bij wie een volledige evaluatie vereist is. Een volledige evaluatie is geïndiceerd bij symptomatische patiënten met een minstens intermediaire waarschijnlijkheid dat ze tot een risicogroep behoren, en bij patiënten met een hoge waarschijnlijkheid van PH zonder risicofactoren (tabel 3). Zodra je die patiënten geïdentificeerd hebt, verdient het aanbeveling ze te verwijzen naar een expertisecentrum voor aanvullend onderzoek, o.a. rechterhartkatheterisatie.²

Een CT van de longslagaders is het beste onderzoek om een acute longembolie te diagnosticeren, maar om een CTEPH te diagnosticeren, moet je een ventilatie-perfusiescintigrafie van de longen uitvoeren.^{2, 6} Die derde stap is essentieel om de kenmerkende perfusiedefecten bij CTEPH in beeld te brengen. Met een angio-CT-scan of pulmonale arteriografie kun je de letsels beter lokaliseren en op grond daarvan kun je uitmaken of de ziekte operabel is.^{2, 6} Met andere woorden, een angio-CT-scan is in die context alleen nuttig als de scintigrafie abnormale uitkomsten geeft. Het verdient aanbeveling een pulmonale arteriografie uit te voeren in een centrum dat ervaring heeft met de behandeling van PH.

De laatste stap tot slot in een rechterhartkatheterisatie om de hemodynamische presentatie te schetsen (tabel 1) en om een definitieve diagnose te stellen (tabel 2). Het is interessant te noteren dat het risico van een rechterhartkatheterisatie opmerkelijk laag is als ze uitgevoerd wordt in een expertisecentrum. In een recent multicentrisch, retrospectief en prospectief onderzoek bedroeg de sterfte 0,055 % en de morbiditeit 1,1 % in centra voor PH.¹²

Om de ernst van de PH te evalueren, moet je de volgende onderzoeken aanvragen: bepaling van de natriuretische peptide, beeldvorming door magnetische kernspinresonantie en functionele tests zoals een 6 minutenstaptest en een ergospirometrie.^{2, 11} Met die onderzoeken kun je de ernst van de PH beoordelen, maar ze zijn onvoldoende specifiek om de diagnose te stellen.

Wat te onthouden?

Pulmonale hypertensie is niet een ziekte, maar wordt gedefinieerd als een afwijking van een biomarker, in casu een verhoogde PAPm, waarvoor een specifieke behandeling vereist kan zijn. Zoals altijd in de geneeskunde is een precieze diagnose de hoeksteen van de behandeling bij ernstige vormen van PH zoals PAH en CTEPH. Patiënten met een ernstige PH zouden gevolgd moeten worden in een gespecialiseerd centrum om de bestaande middelen optimaal te benutten, de patiënten een optimale behandeling te waarborgen en een optimale controle van de kosten voor de gezondheidszorg te verzekeren. De Belgische en de internationale ervaring leren dat die doelstellingen bereikt kunnen worden door netwerking (in een netwerk dat beschikt over de nodige expertise en competentie). Dankzij de kwaliteit van die centra in België kunnen we vermijden dat de ene trein de andere zou verbergen.

Referenties

1. Vonk-Noordegraaf, A., Haddad, F., Chin, K. et al. J Am Coll Cardiol, 2013, 62, D22-33.
2. Galiè, N., Humbert, M., Vachiéry, J.L. et al. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2015, 46, 903-975. Eur Heart J, 2016, 37, 67-119.
3. Vachiéry, J.L., Adir, Y., Barberà, J.A., et al. Pulmonary hypertension due to heart diseases. J Am Coll Cardiol, 2013, 62, D100-8.
4. Seeger, W., Adir, Y., Barberà, J.A. et al. Pulmonary hypertension due to lung diseases. J Am Coll Cardiol, 2013, 62, D109-16.
5. Humbert, M., Sitbon, O., Chaouat, A. et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173, 1023-1030.
6. Vachiéry, J.L., Coghlan, G. Screening for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Eur Respir Rev, 2009, 18, 113, 162-169.
7. Kim, N., Delcroix, M., Jenkins, na et al.: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension, 2013, 62, D92-9.
8. Delcroix, M., Kerr, K., Fedullo, P. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Epidemiology and Risk Factors. Ann Am Thorac Soc, 2016, S3, S201-S206.
9. Bermejo, J., Yotti, R., Garcýa-Orta, R. et al. Sildenafil for improving outcomes in patients with corrected valvular heart disease and persistent pulmonary hypertension: a multicenter, double-blind, randomized clinical trial. Eur Heart J, 2017, 0, 1-11.
10. Vachiéry, J.-L., Delcroix, M., Al-Hiti, H. et al. Macitentan in pulmonary hypertension due to left ventricular dysfunction. Eur Respir J, 2018, 51, 1701-886.
11. Vachiéry, J.L., Gaine, S. Challenges in the diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev, 2012, 21 (126), 313-320.
12. Hoeper, M.M., Lee, S.H., Voswinckel, R. et al. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol, 2006, 48, 2546-2552.