Op het 37e congres van de Belgische Vereniging voor Cardiologie 2018 hebben we zeer interessante sessies kunnen bijwonen, waaronder het satellietsymposium 'Engaging with NOACs: treating challenging patients without surprise', dat voorgezeten werd door dokter Frank Cools (AZ KLINA, Brasschaat, België) en professor Patrizio Lancellotti (CHU Sart Tilman, Luik, België). In dit artikel vatten we de presentaties samen.

Dokter Michele Mercuri (Daiichi Sankyo, NJ, VS) leidt er de klinische ontwikkeling in de Amerika's en is hoofd van de Cardiovascular, Metabolic and Renal Disease Therapeutic Area. In 2008 heeft hij een fase III-programma met edoxaban op touw gezet. Hij heeft dan ook met kennis van zaken de ontwikkeling van edoxaban beschreven 'from Birth to Bedside'. Hij herinnerde aan het belang van onderzoek naar nieuwe anticoagulantia: het risico op trombose bij verschillende aandoeningen (DVT, AF, ACS) is een belangrijke doodsoorzaak. De beperkingen van vitamine K-antagonisten en heparines zijn bekend. Het profiel van een ideaal anticoagulans omvat: een breed therapeutisch venster; perorale toediening in een vaste dosering, een snelle werking, snel uitdoven van de werking, een voorspelbare stollingsremmende respons, geen noodzaak tot laboratoriummonitoring, minder bloedingen, weinig of geen medicamenteuze interacties of interacties met voedsel en de mogelijkheid om het effect te neutraliseren. In 1994 heeft Daiichi de eerste studie met een nieuw geneesmiddel, een directe selectieve factor Xa-remmer (DX-9065a), gepubliceerd. Dat heeft geleid tot de ontwikkeling van edoxaban. De naam edoxaban is een samentrekking van Edo (oude naam van Tokio), Xa (factor Xa) en ban (het laatste stuk van de naam van de NOAC's of Non-Vitamin K Oral Antagonist antiCoagulants). De kenmerken van edoxaban worden samengevat in tabel 1. Dr. Michele Mercuri verwees naar de vele al dan niet voltooide programma's en studies (waaronder de ENGAGE-TIMI 48-studie bij atriumfibrillatie (AF)). Het gebruik van NOAC's neemt overal gestaag toe in vergelijking met VKA (in België 61%, wereldwijd 40%). Verwacht wordt dat in 2025 bijna 100% van de patiënten behandeld zal worden met NOAC's (of DOAC's: Direct Oral Anti- Coagulants). Er moet alleen nog gezocht worden naar een betrouwbare antagonist van edoxaban (in klinisch onderzoek).

Professor Peter Verhamme (KU Leuven, BE), cardioloog, gespecialiseerd in vaataandoeningen en hemostase en eminent lid van de internationale vereniging 'Thrombosis and Hemostasis', presenteerde het thema 'Treating challenging patients: pulmonary embolism'. Hij herinnerde eraan dat DOAC's de standaardbehandeling geworden zijn bij veneuze trombo-embolie (VTE). Waarom? 'Omdat DOAC's veilige, praktische en doeltreffende geneesmiddelen zijn.' Er zijn echter nog vragen met betrekking tot een intermediair en hoog risico op longembolie, de problematiek van polymedicatie en comorbiditeit, fragiele patiënten, hoogbejaarde patiënten, patiënten met nierinsufficiëntie, kankerpatiënten, zwangeren en vrouwen die borstvoeding geven. De Hokusai-studie heeft de werkzaamheid en de veiligheid van edoxaban in het algemeen en in de risicosubgroepen aangetoond (aantasting van het RV, verhoogt NT-pro-BNP, polymedicatie (≥ 6) of comorbiditeit (≥ 3); de dosering van edoxaban moest verlaagd worden van 60 mg naar 30 mg bij matige tot ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 15-50 ml/min.), patiënten met een lichaamsgewicht ≤ 60 kg en in combinatie met geneesmiddelen die de P glycoproteïnetransporter remmen (ciclosporine, dronedaron, erytromycine, ketoconazol). De incidentie van recidief van veneuze trombo-embolie blijft lager dan met warfarine, ongeacht de dosering van edoxaban (3,4 % vs. 3,2 % met 60 mg en 4,2 % vs. 3,0 % met 30 mg); ook het bloedingsrisico is lager. Daiichi heeft de resultaten van de Hokusai VTE Cancer-studie gepubliceerd (NEJM 2017). In die studie was het effect van edoxaban op het samengestelde eindpunt van recidief van VTE en ernstige bloedingen niet minder goed dan dat van dalteparine. De incidentie van recidief van VTE was minder hoog in de edoxabangroep en de incidentie van ernstige bloedingen (vooral indien maag-darmkanker) was iets hoger met edoxaban. Er is een vraag over de duur van behandeling met DOAC's: 3 maanden indien bloedingsrisico, anders “lange” behandeling.

Professor Felicita Andreotti (Katholieke Universiteit van Rome, Italië) was voorzitster van de werkgroep 'Thrombosis and Hemostasis' van de Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC) en is lid van de editorial board van de European Heart Journal. Ze is een experte inzake stollingsproblemen en heeft een uiteenzetting gegeven met als titel 'Treating challenging patients: the renal impaired'. Ze herinnerde eraan dat 1/3 van de patienten met een AF chronische nierinsufficiëntie heeft en dat 1/6 van de patiënten met nierinsufficiëntie een AF heeft. Die patiënten lopen een hoger risico op bloedingen en myocardischemie. Helaas zijn er geen vergelijkende studies met NOAC's versus warfarine specifiek uitgevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Je kunt hooguit de 15-30% van de patiënten in de subgroepen in de 4 belangrijkste fase III-studies onderzoeken. Het wordt aanbevolen de nierfunctie regelmatig te controleren (bijv. tijd in maanden tussen twee bloedafnames = ClCr in ml/min. gedeeld door 10). De renale eliminatie verschilt naargelang van het NOAC: dabigatran 80%, rivaroxaban 33%, apixaban 25%, edoxaban 35%. NOAC's zijn gecontra-indiceerd bij een creatinineklaring (ClCr) < 15 ml/min., met uitzondering van dabigatran, dat een ander profiel heeft en dat nog mag voorgeschreven worden tot een creatinineklaring van 30 ml/min. Tabel 2 vat de verschillende kenmerken van de NOAC's samen en de impact ervan bij patiënten met nierinsufficiëntie. In de ENGAGE-TIMI 48-studie waren de eindpunten van veiligheid (met uitzondering van maag-darmbloedingen) beter in de verschillende subgroepen die behandeld werden met edoxaban dan met warfarine. Edoxaban heeft dus een goed prestatieprofiel in vergelijking met warfarine en acetylsalicylzuur bij die risicopatiënten met een AF. Het netto klinische effect is ook beter bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Dokter Jan Steffel (University Heart Center Zurich, Zwitserland) is een cardioloog gespecialiseerd in invasieve elektrofysiologie en medische hulpmiddelen, vicevoorzitter van het EHRA Scientific Initiatives Committee en deputy editor van de European Heart Journal. Hij heeft een presentatie gegeven met als titel 'Treating challenging patients: the elderly patient'. Bij het berekenen van de CHA₂DS₂-VASc-score speelt de leeftijd al mee: 2 punten als je 75 jaar of ouder bent en één punt als je 65-74 jaar oud bent. In de ENGAGE-TIMI 48-studie was het nuteffect duidelijk beter met edoxaban dan met warfarine: het risico op trombo-embolie bedroeg respectievelijk 1,9 % en 2,3 % (daling met 17 %). Hoe ouder de patiënt, hoe meer risico hij loopt op CVA of systemische embolie, ischemisch CVA, ernstige bloedingen en intracraniale bloedingen. Op al die punten is het totale netto effect van edoxaban echter duidelijk beter met edoxaban (p < 0,05). Bij 80-plussers is voorts bewezen dat edoxaban minder hemorragisch CVA, minder ernstige bloedingen en minder intracraniale bloedingen veroorzaakt. Voorts doet edoxaban het even goed (of slecht) als warfarine. De ENGAGE-TIMI 48-studie heeft ook de resultaten geanalyseerd bij patiënten die een hoog risico op vallen liepen (4,3% van het totale aantal patiënten), onder wie patiënten met een voorgeschiedenis van vallen, spierzwakte van de extremiteiten, ganginstabiliteit, achteruitgang van de cognitieve functies, orthostatische hypotensie, gebruik van psychotrope farmaca, ernstige artritis of duizeligheid. Die patiënten vertoonden uiteraard een hoger risicoprofiel met een hogere CHA₂DS₂-VASc-score: 3,3 vs. 2,8, p < 0,001) en liepen vaker complicaties op als gevolg van de AF en de behandeling ervan. Edoxaban veroorzaakte echter minder bloedingen dan warfarine. Edoxaban is dus een zeer goed alternatief bij hoogrisicopatiënten, net zoals bij patiënten met een laag risico.

Wat het risico op vallen betreft met hematomen of hersenbloedingen als gevolg (NVDR), zouden volgens een studie (Arch Intern Med 1999) de patiënten al minstens 295 keer per jaar moeten vallen voor het bloedingsrisico met warfarine belangrijker zou zijn dan zijn gunstige effecten bij de behandeling van AF bij bejaarden. Uiteraard moet je reversibele oorzaken van vallen diagnosticeren en behandelen. Stopzetting van de antistollingstherapie is mogelijk bij ongecontroleerd vallen (bijv. epilepsie) of een gevorderde dementie met problemen van therapietrouw. NOAC's verhogen niet het bloedingsrisico (en vooral het risico op ernstige bloedingen) bij patiënten met een AF en met name bij patiënten > 75 jaar in vergelijking met VKA. Voorzichtigheid is echter geboden als er een risico op overdosering is (nierfunctie!).