Op donderdagnamiddag 8 februari vond in de Silver Hall het satellietsymposium plaats omtrent cardiovasculaire preventie. Anno 2018 blijft dit een uiterst relevant onderwerp, aangezien nog steeds respectievelijk 44 % en 56 % van de Europese mannen en vrouwen overlijdt ten gevolge van een cardiovasculaire oorzaak. Binnen deze sessie werd dan ook dieper ingegaan op de drijvende factoren binnen het cardiovasculair continuüm naast primaire en secundaire preventieve maatregelen om dit continuüm te doorbreken.

The endothelium and atherosclerosis in the cardiovascular continuum (Prof. Taddei, Pisa)

In 1991 werd het 'cardiovasculair continuum' (figuur 1) als concept geïntroduceerd door Dzau en Braunwald¹ waarin risicofactoren als arteriële hypertensie, roken, diabetes mellitus, hypercholesterolemie en obesitas aanleiding geven tot een keten van versnelde atherosclerose met risico op coronaire trombose, myocardiale ischemie en infarct. Binnen dit continuüm speelt endotheeldisfunctie een majeure rol². Weefselschade ten gevolge van de bovengenoemde risicofactoren leidt immers tot verhoogde concentraties van ACE (Angiotensine Converting Enzyme) en angiotensine II. De laatstgenoemde geeft via binding aan zijn angiotensine I-receptor aanleiding tot een verminderde biologische beschikbaarheid van stikstofoxide (NO) en vormt zo een bron van oxidatieve stress voor de endotheelcel. Ten tweede leidt ACE via angiotensine II tot een versnelde afbraak van bradykinine. Deze interactie tussen bradykinine en angiotensine II werkt protrombogeen, daar bradykinine normaliter een fibrinolytisch effect uitoefent via tissue-plasminogen activator (t-PA)-afgifte uit de endotheelcel. Sartanen antagoniseren louter de angiotensine II-receptor die een mineure rol speelt bij de endotheelcelfunctie, daar waar angiotensine-converterende enzyme-inhibitoren (ACEI) de omzetting van angiotensine I tot het actieve angiotensine II inhiberen en behalve een bloeddrukverlagend effect dus ook een bijkomende bescherming voor het endotheel bieden. Dit mechanistisch verschil tussen beide producten vertaalt zich volgens verscheidene onderzoeken ook in de superioriteit van ACEI m.b.t harde klinische eindpunten zoals preventie van coronaire hartziekte en globale mortaliteit, onafhankelijk van het bloeddrukverlagend effect^{3, 4}.

How to break the cardiovasculair continuum: role of the lipidologist (Prof. Descamps, UCL, Jolimont)

Om progressie van het cardiovasculair continuüm¹ tegen te gaan is het uiteraard belangrijk om vroegtijdig in te grijpen op de risicofactoren die atherosclerose veroorzaken. Uit een meta-analyse van epidemiologische cohortstudies⁵ blijkt elke 10 mmHg-daling van de systolische bloeddruk respectievelijk gepaard te gaan met een 25%- en 35%-daling van coronaire hartziekten en beroertes. Idem voor cholesterol, waarbij elke 40 mg/dl-daling van het LDL jaarlijks gepaard gaat met tot 21 % minder coronaire events, beroertes en cardiovasculaire sterfte⁶. Een ongeluk komt zelden alleen: de kans dat uw patiënt over multipele risicofactoren beschikt, is zeer waarschijnlijk, rekening houdende met zijn/haar levensstijl en genetische constitutie. Dit is niet onbelangrijk: zo noteerde Yusuf et al.⁷ een twintigvoudige verhoging van de odds-ratio voor het krijgen van een myocardinfarct wanneer men behalve hypertensie nog over drie andere risicofactoren beschikt. Dit 'multiplicatief effect' is toe te schrijven aan de gemeenschappelijke pathway van oxidatieve stress en endotheelceldisfunctie². Behandelingsstrategieën en -targets binnen primaire cardiovasculaire preventie moeten daarom gericht zijn op het globale cardiovasculaire risicoprofiel, eerder dan op elke risicofactor apart. De European/Belgian Heart score chart kan hierbij een nuttige leidraad zijn om het tienjarig risico op een eerste fataal atherosclerotisch event in te schatten en op geleide hiervan de behandeling te sturen^{8, 9}. Bovendien is gebleken dat een gecombineerde aanpak van hypertensie en cholesterol (de twee meest aanpasbare risicofactoren) wel degelijk leidt tot een substantiële verbetering van de cardiovasculaire prognose t.o.v. behandeling van een van beide. Zo kon de ASCOT-trial een significant lagere incidentie van cardiovasculaire sterfte en niet-fataal myocardinfarct aantonen in de subgroep van patiënten bij wie atorvastatine in plaats van placebo aan de therapie met perindopril-amlodipine werd toegevoegd. Dit effect werd niet gezien wanneer patiënten onder atenolol-thiazide gerandomiseerd werden voor atorvastatine vs. placebo¹⁰. Er blijkt dus m.a.w. een synergistisch anti-atherosclerotisch effect te bestaan tussen perindopril-amlodipine en atorvastatine dat onvolledig opgehelderd is.

How to break the cardiovasculair continuum: role of the cardiologist (Prof. Sinnaeve, UZ Leuven)

Anno 2018 ligt de tienjaarsoverleving na elk type acuut coronair syndroom (ACS) nog steeds tot 50 % lager¹¹. Het cardiovasculair continuüm zet zich dus verder. Secundaire preventie kan onderverdeeld worden in drie subcategorieën: (a) levensstijlaanpassingen (b) follow-up en cardiale revalidatie en (c) medicamenteuze preventie. Het belang van gezonde voeding, rookstop, gewichtsreductie maar ook werkloosheid en depressie post-ACS wordt vaak onderschat. Een revalidatieprogramma kan een kader bieden om deze risicofactoren op te volgen. Bovendien blijkt fysieke inactiviteit net als roken een 'big killer' die naar schatting ± vijf miljoen overlijdens per jaar veroorzaakt¹². Betreft medicamenteuze maatregelen zijn de huidige richtlijnen rechtlijnig^{8, 13, 14}. Het belang van antiplaatjestherapie is hierin algemeen bekend. Bijkomend toonde de PEGASUS-trial¹⁵ een significant lagere incidentie van beroerte, re-infarct en cardiovasculaire sterfte bij verlengde inname van ticagrelor één jaar na doorgemaakt myocardinfarct. In België komen hoogrisicopatiënten daarom in aanmerking voor verlengde toediening van ticagrelor in de dosis van 60 milligram (mg) tweemaal daags. Verder behoort de inname van bètablokkade en een ACEI ook in het huidige tijdperk van percutane coronaire interventie (PCI) tot de zorgstandaard daar ze respectievelijk aanleiding geven tot een significante daling in cardiale mortaliteit¹⁶ en cardiovasculaire events¹⁷. Het concomitant gebruik van beide gaat bovendien gepaard met een lagere incidentie van myocardinfarct en hospitalisatie voor hartfalen^{18, 19}. Betreft LDL-(hyper)cholesterolemie geldt slechts één regel: 'hoe lager, hoe beter'. In IMPROVE-IT leidde de toevoeging van ezetemibe (een non-statine agent die de gastro-intestinale cholesterolabsorptie verlaagt) aan statinetherapie tot een 24%-reductie van LDL. Daarnaast resulteerde deze combinatie in een significant lager incidentie van cardiovasculaire events t.o.v. statine in monotherapie, wat nogmaals suggereert dat het streefdoel < 70 mg/dl onvoldoende scherp is. Betekent dit dat we met z'n allen goed werk verrichten? Een blik op de EUROASPIRE-data^{20, 21} leert dat bij drie op vier patiënten met coronaire hartziekte de correcte behandeling gestart wordt maar de vereiste targets slechts in 50 % (bloeddruk, HbA1C) en 20 % (LDL) worden bereikt. We zijn dus goed in het starten van medicatie maar minder nauwgezet in de opvolging ervan. Tevens worden er weinig inspanningen geleverd om medicatie-inname te bevorderen. Een vereenvoudiging van het therapieschema (bv. door combinatietherapie), repetitieve monitoring en feedback, patiënteneducatie, bevraging van therapietrouw zijn nochtans klasse I-indicaties in de richtlijnen⁸. Daarnaast moet er als arts ook in eigen boezem gekeken worden wat betreft 'therapietrouw' aan deze richtlijnen. Een perfect voorbeeld hiervan is het feit dat er te vaak nog eerstegeneratiestatines of (te) laag gedoseerde tweede- of derdegeneratiestatines voorgeschreven worden in secundaire preventie. Tot slot: what's next? Levenslange anticoagulatie in secundaire preventie is een 'hot topic'. De COMPASS-trial²² toonde significant betere cardiovasculaire outcomes, maar ook meer majeure bloedingen bij patiënten met stabiel coronairlijden die gerandomiseerd werden voor rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags naast acetylsalicylzuur vs. acetylsalicylzuur in monotherapie. In de FOURIER-trial²³ resulteerde het gebruik van evolocumab (een monoclonaal antilichaam gericht tegen proproteïne convertase subtilisinkexin type 9) naast een statine in een mediaan LDL-gehalte van 30 mg/dl naast significant minder cardiovasculaire events. Desondanks voorziet het RIZIV momenteel enkel terugbetaling bij heterozygote familiale hypercholesterolemie. Tot slot zullen meer en meer therapieën zich in de toekomst richten op de inflammatoire pathways binnen de pathofysiologie van atherosclerose in de hoop de uitkomst post-ACS te verbeteren²⁴.

Referenties

1. Dzau, V., Braunwald, E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J, 1991, 121, 1244-1263.
2. Dzau, V.J. et al. The cardiovascular disease continuum validated: Clinical evidence of improved patient outcomes: Part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation, 2006, 114, 2850-2870.
3. Agodoa, L. et al. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. J Hypertens, 2007, 25, 951-958.
4. Strauss, M.H., Hall, A.S. Angiotensin receptor blockers may increase risk of myocardial infarction unraveling the ARB-MI paradox. Circulation, 2006, 114, 838-854.
5. Law, M.R., Morris, J.K., Wald, N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: Meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ, 2009, 338, 1245.
6. Treatment, C., Ctt, T. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: A meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet, 2010, 376, 1670-1681.
7. Yusuf, S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries in a case-control study based on the INTERHEART study. Lancet, 2004, 364, 937-952.
8. Piepoli, M. F. et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J, 2016, 37, 2315-2381.
9. Aktas, M.K., Ozduran, V., Pothier, C.E., Lang, R., Lauer, M.S. Global Risk Scores and Exercise Testing for Predicting All-Cause Mortality. JAMA, 2004, 292 (12), 1462-1468.
10. Sever, P. et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J, 2006, 27, 2982-2988.
11. Fox, K.A. A. et al. Underestimated and under-recognized: The late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK-Belgian Study). Eur Heart J, 2010, 31, 2755-2764.
12. Lee, I.M. et al. Effect of physical inactivity on major non-communicable diseases worldwide: An analysis of burden of disease and life expectancy. Lancet, 2012, 380, 219-229.
13. Mancia, G. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2013, 34, 2159-2219.
14. Montalescot, G. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J, 2013, 34, 2949-3003.
15. Bonaca, M.P. et al. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2015, 372, 1791-1800.
16. Choo, E. H. et al. Benefit of ß-blocker treatment for patients with acute myocardial infarction and preserved systolic function after percutaneous coronary intervention. Heart, 2014, 100, 492-499.
17. Fox, K. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet, 2003, 362, 782-788.
18. Bertrand, M.E., Ferrari, R., Remme, W.J., Simoons, M.L., Fox, K.M. Perindopril and ß-blocker for the prevention of cardiac events and mortality in stable coronary artery disease patients: A EUropean trial on Reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA) subanalysis. Am Heart J, 2015, 170, 1092-1098.
19. Brugts, J. J. et al. The Treatment Effect of an ACE-Inhibitor Based Regimen with Perindopril in Relation to Beta-Blocker use in 29,463 Patients with Vascular Disease: a Combined Analysis of Individual Data of ADVANCE, EUROPA and PROGRESS Trials. Cardiovasc Drugs Ther, 2017, 31, 391-400.
20. Kotseva, K. et al. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol, 2016, 23, 636-648.
21. Kotseva, K. The EUROASPIRE surveys: lessons learned in cardiovascular disease prevention. Cardiovasc Diagn Ther, 2017, 7, 633-639.
22. Eikelboom, J.W. et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2017, NEJMoa1709118. doi:10.1056/NEJMoa1709118.
23. Sabatine, M.S. et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2017, 376, 1713-1722.
24. Rymer, J.A., Newby, L.K. Failure to Launch: Targeting Inflammation in Acute Coronary Syndromes. JACC Basic to Transl Sci, 2017, 2, 484-497.
25. Haynes, R., McDonald, H., Garg, A., Montague, P. Interventions for helping patients to follow prescriptions for medications. Cochrane Database Syst Rev, 2002, doi:10.1002/14651858.CD000011.
26. Gupta, A.K., Arshad, S., Poulter, N.R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: A meta-analysis. Hypertension, 2010, 55, 399-407.
27. Berg, J.S., Dischler, J., Wagner, D.J., Raia, J.J., Palmer-Shevlin, N. Medication compliance: a healthcare problem. Ann Pharmacother, 1993, 27, S1-24.