Het doel van de behandeling van een diepe veneuze trombose (DVT) is te vermijden dat de klonter groter wordt, het risico op longembolie te beperken, de symptomen te verminderen en het optreden van het posttrombotisch syndroom en recidief van DVT te voorkomen. Antistolling is de hoeksteen van de behandeling van DVT. Bij patiënten met sterke klinische aanwijzingen voor DVT die geen verhoogd bloedingsrisico hebben, moet met de antistollingstherapie worden gestart in afwachting van de resultaten van aanvullend onderzoek. In de laatste aanbevelingen van experts worden de directe orale anticoagulantia (DOAC's) verkozen boven vitamine K-antagonisten (VKA's) bij patiënten met een DVT/LE¹. Doorgaans wordt de antistollingstherapie gedurende 3 maanden voortgezet, maar in geval van een hoog risico op recidief soms ook langer (figuur 1).

Na een kort overzicht van de beschikbare anticoagulantia en hun eigenschappen bespreken we in dit artikel de praktische facetten van de behandeling van veneuze trombo-embolie in 2017, met extra aandacht voor de argumenten ten gunste van een langdurige antistolling en de manier waarop die wordt toegepast.

Welke anticoagulantia zijn er beschikbaar voor de behandeling van veneuze trombo-embolie?

Directe orale anticoagulantia (DOAC's)

Momenteel worden in België rivaroxaban^{2, 3}, apixaban^{4, 5}, edoxaban⁶ en dabigatran^{7, 8} terugbetaald voor patiënten met een veneuze trombo-embolie (VTE), nadat hun nut werd bewezen in uitgebreide fase III-studies. De resultaten van die studies zijn samengevat in tal van recente publicaties, waaruit blijkt dat de antitrombotische werking van die nieuwe stoffen vergelijkbaar is met die van VKA's en dat ze een lager risico op bloeding met zich meebrengen dan VKA's, maar dat het belangrijk is om bepaalde voorzorgen in acht te nemen^{9, 10}.

DOAC's hebben in deze context tal van voordelen⁹. Ze vereisen geen biologische monitoring, worden niet beïnvloed door voeding en bij sommige (apixaban, rivaroxaban) moet in geval van een DVT/ LE niet eerst heparine worden gegeven. Voor die twee DOAC's is uit studies althans gebleken dat ze meteen na de diagnose kunnen worden gebruikt, zonder dat er eerst enkele dagen met LMWH's moet worden behandeld. Ze vertonen ook minder interacties dan VKA's, met uitzondering van interacties met hiv-remmers, antimycotica en immunosuppressiva. Een van de mogelijke nadelen is dat er geen specifiek antidotum bestaat in geval van een bloedingscomplicatie of indien snelle omkeerbaarheid nodig is, met uitzondering van dabigatran, waarvoor een neutraliserend agens bestaat (idarucizumab) en beschikbaar is^{11, 12}. De kostprijs van DOAC's ligt (momenteel) veel hoger dan die van VKA's, maar wordt gecompenseerd door het feit dat er geen regelmatige biologische monitoring vereist is.

Bij rivaroxaban en apixaban moet niet eerst worden behandeld met LMWH's (figuur 2). Bij edoxaban en dabigatran moet eerst gedurende minstens 5 dagen LMWH's worden toegediend vooraleer kan worden gestart met de DOAC's (echter zonder overlapping, zoals bij VKA's).

In bepaalde omstandigheden (twijfel over de diagnose, vroeg behandelingsstadium van een uitgebreide DVT, erg beperkte distale DVT, zwangerschap, neoplasie, nierinsufficiëntie enz.) lijkt het een goed idee om eerst te behandelen met een LMWH voor er (eventueel) een DOAC wordt gegeven.

De vitamine K-antagonisten (VKA's) die in België het vaakst worden gebruikt zijn acenocoumarol en fenprocoumon. VKA's moeten meerdere dagen worden toegediend om werkzaam te zijn. Een parenterale behandeling met LMWH's moet gedurende minstens 5 dagen worden voortgezet, tot er tijdens twee opeenvolgende doseringen met een interval van 24 uur of meer een therapeutische INR tussen 2 en 3 wordt bereikt. Bovendien moeten bij een behandeling met VKA's ook LMWH's worden toegediend omdat VKA's in het begin van de behandeling een toestand van hypercoagulabiliteit uitlokken (snelle daling van proteïne C).

In de meeste gevallen kan de behandeling worden gestart op de dag van de diagnose. Die behandeling vereist regelmatige bloedtests om de INR te controleren aangezien er tal van factoren zijn die interfereren met de werking van de vitamine K-antagonisten, zoals de voeding en andere geneesmiddelen.

Fondaparinux en heparines met een laag moleculair gewicht (LMWH)

Fondaparinux en LMWH's (enoxaparine, nadroparine, dalteparine, tinzaparine) vormen de standaardbehandeling voor DVT omdat ze even werkzaam zijn als niet-gefractioneerde heparine (NFH), maar gebruiksvriendelijker zijn en een lager risico op bloeding inhouden.

Fondaparinux is de eerste keuze, vooral in Zwitserland en in Frankrijk. In België is het echter niet beschikbaar en wordt het niet terugbetaald in die indicatie. Het belangrijkste voordeel ervan is de synthetische oorsprong, in tegenstelling tot NFH's en LMWH's. De bloedplaatjes moeten niet worden gecontroleerd omdat het in principe geen immuno-allergische trombopenie veroorzaakt. De aanbevolen dosering is 7,5 mg/d subcutaan (5 mg/d bij een gewicht < 50 kg en 10 mg/d bij een gewicht > 100 kg).

LMWH's genieten de voorkeur bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven (onvoldoende gegevens voor fondaparinux).

Bij nierinsufficiëntie met een creatinineklaring < 30 ml/min. moet de dosis worden verlaagd en/of het dosisinterval worden verhoogd en moet de Xa-remming worden opgevolgd of moet er worden overgeschakeld op een NFH (wat in de praktijk zelden wordt gedaan).

Gezien de voor- en nadelen van de verschillende soorten beschikbare anticoagulantia moet de keuze worden gemaakt op basis van de omstandigheden waarin de veneuze trombose is opgetreden, zoals beschreven in tabel 1.

Distale DVT

De laatste expertconsensus met betrekking tot distale DVT is om anticoagulantia toe te dienen als er een of meer risicofactoren voor VTE aanwezig zijn of als de patiënt zeer ernstige symptomen heeft. Als dat niet het geval is, is het mogelijk om de behandeling uit te stellen, op voorwaarde dat er binnen de 2 weken opnieuw een doppleronderzoek van de onderste ledematen wordt uitgevoerd. De therapeutische beslissing hangt dan af van een eventuele proximale uitbreiding van de trombus.

Als er anticoagulantia worden toegediend voor een distale DVT worden die over het algemeen even lang toegediend als bij een proximale DVT. Bij een beperkte distale DVT (spiervenen, monotrunculaire distale DVT) volstaat een behandeling van 40 dagen (6 weken) waarschijnlijk, ook al moet die aanpak nog worden gevalideerd.

We moeten benadrukken dat DOAC's zijn gevalideerd bij patiënten met een proximale DVT. In de praktijk worden DOAC's vaak voorgeschreven voor patiënten met een geïsoleerde distale DVT (persoonlijke ervaring).

Welk anticoagulans heeft de voorkeur bij DVT?

Op basis van die gegevens en tal van gepubliceerde studies waarin duidelijk werd aangetoond dat de antitrombotische werking van DOAC's niet inferieur is aan die van VKA's en dat ze minder bloedingen veroorzaken, lijkt het gerechtvaardigd om de voorkeur te geven aan een behandeling met DOAC's (met of zonder voorbehandeling met LMWH's) bij elke patiënt met een proximale DVT, op voorwaarde dat er geen contra-indicaties zijn (zwangerschap, nierinsufficiëntie, bepaalde concomitante behandelingen enz.).

Het lijkt moeilijk om de voorkeur te geven aan een bepaalde DOAC en/of om slechts een enkele agens ter beschikking te stellen van de artsen aangezien ze allemaal specifieke eigenschappen hebben (toediening 1 tot 2 ×/dag, interacties met andere geneesmiddelen, specifieke validatie). Bij het voorschrijven moet zorgvuldig rekening worden gehouden met de specifieke eigenschappen (werkingsmechanisme, farmacokinetische eigenschappen, metabolisme, excretie, bijwerkingen, interacties met andere geneesmiddelen) van elke stof¹³.

Tabel 2 geeft een samenvatting van de behandeling van een DVT in de praktijk. We moeten benadrukken dat DOAC's nog niet zijn gevalideerd voor patiënten met een cerebrale veneuze trombose, een poortadertrombose of een veneuze trombose op een andere ongewone plaats (ook al zal de werkzaamheid naar verwachting vergelijkbaar zijn met die bij VTE). Daarnaast zijn er geen gegevens over de werkzaamheid van DOAC's bij patiënten onder VKA's met een INR-streefwaarde > 2,5.

Duur van de antistollingstherapie

De duur van de antistollingstherapie hangt af van de onderliggende risicofactoren en er bestaat geen eensgezindheid over. De optimale duur hangt eerst en vooral af van de omstandigheden waarin de DVT/LE is opgetreden (tabel 3) en van de aanwezigheid van risicofactoren voor een recidief, die moeten worden opgespoord.

Met uitzondering van bepaalde vormen van distale DVT (zie hoger), bestaat er consensus over het feit dat elk geval van DVT een formele en onweerlegbare indicatie is voor een behandeling met anticoagulantia. Bepalen wat de optimale duur van de antistollingstherapie is en bij welke patiënten een langdurige antistollingstherapie is aanbevolen, is een complexe taak waar vaak enige subjectiviteit mee gemoeid is. Bij de beslissing om de antistollingstherapie voort te zetten, moet rekening worden gehouden met de verschillende parameters die hieronder worden beschreven

Met welke score wordt het risico op recidief bepaald en worden de patiënten geïdentificeerd die in aanmerking komen voor een langdurige antistollingstherapie?

In tegenstelling tot de CHA₂DS₂-VAScscore, die vaak wordt gebruikt om het risico op (een eerste episode of een recidief van) trombo-embolisch CVA te voorspellen bij patiënten met AF, bestaat er geen unieke score die algemeen wordt gebruikt om het risico op een recidief van DVT zorgvuldig te voorspellen en te bepalen welke patiënten in aanmerking komen voor een langdurige antistollingstherapie.

Onlangs zijn er echter verschillende scores voorgesteld en sommige daarvan zijn gevalideerd. Daarmee moet het mogelijk worden om strikter/gemakkelijker te bepalen welke patiënten in aanmerking komen voor een langdurige antistollingstherapie (tabel 4).

Het gaat om de score van Wenen (Dynamic Vienna Prediction Model for Recurrent VTE http://www.meduniwien.ac.at/ user/georg.heinze/dvpm/), die rekening houdt met het geslacht, de plaats van de trombus, de waarde van de D-dimeren en de tijd tussen de meting van die laatste en de stopzetting van de antistollingstherapie. Daarnaast zijn er nog de onlangs gevalideerde DASH-score (D-dimer, Age, Sex, Hormonal therapy)^{14, 15} en de eveneens gevalideerde HERDOO2- score (Hyperpigmentation, Edema, or Redness in either leg; D-dimer level ≥ 250 μg/L; Obesity with body mass index ≥ 30; or Older age, ≥65 years)^{16, 17}.

Een recente systematische review bracht aan het licht dat die scores beperkingen hebben, onvoldoende gevalideerd zijn en momenteel onmogelijk kunnen worden toegepast in de dagelijkse klinische praktijk¹⁸.

De parameters waarmee rekening moet worden gehouden om te bepalen welke patiënten in aanmerking komen voor een langdurige antistollingstherapie worden gedetailleerd weergegeven in tabel 5.

Optimale duur van een antistollingstherapie bij bepaalde patiënten moeilijk te bepalen

Op basis van de huidige literatuur zijn bepaalde omstandigheden een formele indicatie voor een korte of langdurige antistollingstherapie. Voor verschillende klinische situaties bestaat er echter veel discussie over de noodzaak van een langdurige antistollingstherapie.

Zo hangt de duur van de antistollingstherapie bij een idiopathische proximale DVT bijvoorbeeld af van het risico op bloeding en de voorkeuren van de patiënt. Argumenten voor een langdurige behandeling zijn: mannelijk geslacht, matig tot ernstig posttrombotisch syndroom (PTS), een goede controle van de antistollingstherapie en verhoogde D-dimeren op het einde van de behandeling.

Welke beslissing ook wordt genomen, alle indicaties voor een langdurige antistollingstherapie moeten elk jaar opnieuw worden bekeken om de risico-batenverhouding van de behandeling (risico op bloeding versus antitrombotische voordelen) en de keuze van de stof opnieuw te evalueren19. Dat is niet eenvoudig en vereist heel wat klinische expertise, en kan ook medisch-juridische gevolgen hebben.

Het is belangrijk om de argumenten/ elementen die een langdurige antistollingstherapie al dan niet rechtvaardigen expliciet te vermelden in het dossier en de huisarts en de patiënt daarover in te lichten.

Moet de resolutie van de trombus worden aangetoond op het einde van de behandeling en moet de behandeling worden voortgezet als de trombus nog aanwezig is?

Er is niet duidelijk aangetoond dat de duur van de behandeling moet afhangen van de aanwezigheid van resttrombi. Als er echter na een behandeling van 3 maanden nog een significante resttrombus aanwezig is, vooral als die nog een occlusie veroorzaakt in de aders van de onderste ledematen, lijkt het aanbevolen om de antistollingstherapie voort te zetten om zo de kans op resolutie te verhogen (de duur is moeilijk te bepalen, temeer omdat de trombus bij bepaalde patiënten nooit helemaal zal verdwijnen).

Welk anticoagulans bij een langdurige antistollingstherapie?

De opties voor een langdurige antitrombotische behandeling zijn verdere toediening van VKA's (eventueel met een lagere dosis en met een INR-streefwaarde tussen 1,5 en 2), vervanging van de VKA's door een lage dosis aspirine of verdere behandeling met een DOAC, eventueel met een lagere dosis.

In verschillende studies is een langdurige antistollingstherapie met VKA's met een lagere INR-streefwaarde tussen 1,5 en 2 vergeleken met ofwel een placebo (PREVENT-studie)²⁰, ofwel de klassieke behandeling (ELATE-studie - INR-streefwaarde tussen 2 en 3)²¹. Uit die studies is gebleken dat een verlaging van de INR-streefwaarde (1,5-2) niet de voorkeur heeft bij een langdurige antistollingstherapie met VKA's.

Hoewel de gegevens van zware orthopedische chirurgie en recente studies over secundaire preventie aantonen dat aspirine een preventieve werking heeft op veneuze trombo-embolie is de antitrombotische werking ervan duidelijk minder goed dan die van anticoagulantia (LMWH's, VKA's, nieuwe orale anticoagulantia) ^{22, 23}. Aspirine is dus zeker geen vervanging voor anticoagulantia. Het kan echter een zekere bescherming bieden bij patiënten die een risico lopen op een veneuze trombose en bij wie anticoagulantia gecontra-indiceerd zijn, maar het is belangrijk om te weten dat de mate van bescherming duidelijk minder hoog is.

In verschillende recente studies (extension trials) zijn de voordelen van een langdurige behandeling met DOAC's (over het algemeen in vergelijking met een placebo en/of een lagere dosis van een DOAC) onderzocht na een behandeling van 6-12 maanden voor een initiële veneuze trombose. De vier DOAC's verlagen het risico op een recidief van trombose significant en verhogen het aantal bloedingen niet. Die gegevens openen uiteraard nieuwe mogelijkheden doordat kan worden overwogen om voor een groter aantal patiënten een langdurige antistollingstherapie voor te stellen.

De vraag is in welke mate een lagere dosis van een DOAC (rivaroxaban 10 mg/d en apixaban 2,5 mg 2 ×/d) op lange termijn veilig is bij alle patiënten. In sommige uitbreidingsstudies werden immers patiënten opgenomen met een laag risico op recidief. Het is nog onduidelijk wat de optimale dosering is bij een langdurige secundaire preventie bij meervoudige ernstige trombofilie, antecedenten van een ernstige trombo-embolie (massieve LE, zeer uitgebreide DVT) of als er significante restletsels zijn (uitgebreide resttrombus, residuele pulmonale hypertensie enz.).

Het is belangrijk om te proberen de geschikte dosering voor een langdurige extensiebehandeling individueel te bepalen. Daarbij moet ervoor worden gezorgd dat patiënten met een laag risico op recidief geen te hoge en patiënten met een hoog risico op recidief geen te lage dosis krijgen.

Therapietrouw bij een langdurige antistollingstherapie

Wat de therapietrouw betreft, moeten we benadrukken dat die over het algemeen beter is bij patiënten die een antistollingstherapie krijgen wegens antecedenten van veneuze trombo-embolie dan bij patiënten met atriumfibrilleren (AF). Veel patiënten met AF krijgen preventief anticoagulantia (primaire preventie), terwijl alle patiënten die een antistollingstherapie krijgen wegens antecedenten van veneuze trombo-embolie ooit een DVT en/of een LE hebben gehad, wat een impact heeft op hun therapietrouw (persoonlijke ervaring).

Conclusies

DOAC's hebben de behandeling van VTE fundamenteel veranderd (start, langdurige antistollingstherapie, verlaging van het bloedingsrisico, gebruiksgemak). Er moeten echter bepaalde voorzorgen in acht worden genomen. Veel patiënten moeten een langdurige antistollingstherapie krijgen. Het blijft moeilijk om te bepalen welke patiënten in aanmerking komen voor een langdurige antistollingstherapie. Er blijven zeker indicaties voor VKA's en LMWH's, maar die zijn beperkt. De huidige terugbetalingscriteria voor DOAC's in België moeten worden aangepast zodat meer patiënten met antecedenten van VTE met DOAC's kunnen worden behandeld.

Referenties

1. Kearon, C., Akl, E.A., Ornelas, J., Blaivas, A., Jimenez, D., Bounameaux, H. et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest, 2016, 149 (2), 315-352.
2. Bauersachs, R., Berkowitz, S.D., Brenner, B., Buller, H.R., Decousus, H., Gallus, A.S. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2010, 363 (26), 2499-2510.
3. Buller, H.R., Prins, M.H., Lensin, A.W., Decousus, H., Jacobson, B.F., Minar, E. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med, 2012, 366 (14), 1287-1297.
4. Agnelli, G., Buller, H.R., Cohen, A., Curto, M., Gallus, A.S., Johnson, M. et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013, 369 (9), 799-808.
5. Agnelli, G., Buller, H.R., Cohen, A., Curto, M., Gallus, A.S., Johnson, M. et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013, 368 (8), 699-708.
6. Buller, H.R., Decousus, H., Grosso, M.A., Mercuri, M., Middeldorp, S., Prins, M.H. et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013, 369 (15), 1406-1415.
7. Schulman, S., Kearon, C., Kakkar, A.K., Mismetti, P., Schellong, S., Eriksson, H. et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med, 2009, 361 (24), 2342-2352.
8. Schulman, S., Kearon, C., Kakkar, A.K., Schellong, S., Eriksson, H., Baanstra, D. et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013, 368 (8), 709-718.
9. Thachil, J. The newer direct oral anticoagulants: a practical guide. Clin Med (Lond), 2014, 14 (2), 165-175.
10. van Es, N., Coppens, M., Schulman, S., Middeldorp, S., Buller, H.R. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood, 2014, 124 (12), 1968-1975.
11. Pollack, C.V., Jr., Reilly, P.A., Weitz, J.I. Dabigatran Reversal with Idarucizumab. N Engl J Med, 2017, 377 (17), 1691-1692.
12. Pollack, C.V., Jr., Reilly, P.A., Eikelboom, J., Glund, S., Verhamme, P., Bernstein, R.A. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med, 2015, 373 (6), 511-520.
13. Millar, C.M., Laffan, M.A. Drug therapy in anticoagulation: which drug for which patient? Clin Med (Lond), 2017, 17 (3), 233-244.
14. Tosetto, A., Testa, S., Martinelli, I., Poli, D., Cosmi, B., Lodigiani, C. et al. External validation of the DASH prediction rule: a retrospective cohort study. J Thromb Haemost, 2017, 15 (10), 1963-1970.
15. Tosetto, A., Iorio, A., Marcucci, M., Baglin, T., Cushman, M., Eichinger, S. et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost, 2012, 10 (6), 1019-1025.
16. Kruger, P., Eikelboom, J. HERDOO2 identified women at low risk for recurrence after 5 to 12 mo of anticoagulation for a first unprovoked VTE. Ann Intern Med, 2017, 167 (6), JC33.
17. Rodger, M.A., Le Gal, G., Anderson, D.R., Schmidt, J., Pernod, G., Kahn, S.R. et al. Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study. Brit Med J, 2017, 356, j1065.
18. Ensor, J., Riley, R.D., Moore, D., Snell, K.I., Bayliss, S., Fitzmaurice, D. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. Brit Med J Open, 2016, 6 (5): e011190.
19. Kearon, C., Akl, E.A. Duration of anticoagulant therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood, 2014, 123 (12), 1794- 1801.
20. Ridker, P.M., Goldhaber, S.Z., Glynn, R.J. Low-intensity versus conventional-intensity warfarin for prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med, 2003, 349 (22), 2164-2167.
21. Kearon, C., Ginsberg, J.S., Kovacs, M.J., Anderson, D.R., Wells, P., Julian, J.A. et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med, 2003, 349 (7), 631-639.
22. Becattini, C., Agnelli, G., Schenone, A., Eichinger, S., Bucherini, E., Silingardi, M. et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med, 2012, 366 (21), 1959-1967.
23. Brighton, T.A., Eikelboom, J.W., Mann, K., Mister, R., Gallus, A., Ockelford, P. et al. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med, 2012, 367 (21), 1979-1987.
24. van Es, J., Douma, R.A., Kamphuisen, P.W., Gerdes, V.E., Verhamme, P., Wells, P.S. et al. Clot resolution after 3 weeks of anticoagulant treatment for pulmonary embolism: comparison of computed tomography and perfusion scintigraphy. J Thromb Haemost, 2013, 11 (4), 679-685.