Samenvatting

Op het ESC te Barcelona werd de REDUAL PCI-studie voorgesteld door prof. dr. Cannon, waarin men het veiligheidsprofiel van duale therapie onder de vorm van dabigatran (110 mg en 150 mg) en een P2Y₁₂-inhibitor vergelijkt met klassieke tripeltherapie met warfarine, een P2Y₁₂-inhibitor en acetylsalicylzuur (1 of 3 maanden). Duale therapie bleek het bloedingsrisico significant te reduceren t.o.v. warfarinegebaseerde tripeltherapie, gecombineerd met non-inferioriteit op vlak van gepoolde trombo-embolische events. Duale therapie met dabigatran kan dus veilig overwogen worden in de behandeling van voorkamerfibrillatie bij patiënten post-PCI. De studie werd gepresenteerd in de 'Late-Breaking Science in PCI 2'-sessie en werd gepubliceerd in de New England Journal of Medicine.¹

Achtergrond

Tripeltherapie met warfarine en duale antiplaatjes therapie (DAPT) met acetylsalicylzuur en een P2Y₁₂-inhibitor is de standaardbehandeling voor patiënten met voorkamerfibrillatie die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan. 2 Hierbij weten we dat DAPT zijn nut bewezen heeft in de preventie van in-stenttrombose en vroegtijdige cardiovasculaire dood. Daarnaast moet men de patiënt met voorkamerfibrillatie en een CHADS-VASc-score ≥ 2 beschermen tegen trombo-embolische complicaties zoals een ischemisch CVA en systemische embolieën. Tripel antitrombotische therapie met warfarine en DAPT werd tot recent aanbevolen voor deze subpopulatie, wat haar echter blootstelt aan een twee- tot drievoudig verhoogd bloedingsrisico.³

Om het bloedingsrisico te verlagen kan een niet-vitamine K-anticoagulans (NOAC) in plaats van warfarine gebruikt worden. Zowel dabigatran (110mg 2/dag), rivaroxaban (20mg/dag), apixaban (5 mg 2/dag) en edoxaban (60 en 30 mg/dag) toonde aan dat het bloedingsrisico lager is ten opzichte van warfarine in de trombo-embolische preventiesetting in kader van VKF.^4,5,6,7

De WOEST-studie (What is the optimal antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary stenting) introduceerde een belangrijk concept om acetylsalicylzuur weg te laten uit de klassieke tripeltherapie met warfarine en clopidogrel.⁸ Men zag in deze dualetherapiegroep met warfarine en clopidogrel duidelijk minder bloedingen (19,4 % vs. 44,4 %; HR 0,36, CI 0,26-0,50, p < 0,0001) ten opzichte van de tripeltherapiegroep, zonder een overschot aan trombotische complicaties.

Een tweede interessante studie, de PIONEER AF-PCI-studie (Open-Label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention), introduceerde het gebruik van een NOAC (rivaroxaban 15 mg 1/dag en rivaroxaban 2,5 mg 2/dag) in combinatie met clopidogrel/ticagrelor en vergeleek deze t.o.v. een klassieke tripeltherapiegroep met warfarine en DAPT in patiënten met VKF en de noodzaak tot PCI.⁹ Ze zagen een klinisch significante reductie in klinisch relevante bloedingen in de beide dualetherapiegroepen t.o.v. de tripeltherapiegroep, zonder een significant verschil in het aantal trombotische events. Belangrijk om op te merken is dat er geen data bestaat voor de gereduceerde dosis rivaroxaban in de preventie van trombo-embolische events bij voorkamerfibrillatie en een normale nierfunctie, al zeker niet voor de 2,5 mg 2/dag dosering (in de ROCKET-AFstudie werd enkel de 20 mg-dosering van rivaroxaban bestudeerd).⁵ In de praktijk zou men in principe rivaroxaban 20 mg in combinatie met clopidogrel willen voorschrijven, maar we hebben geen data over een eventueel hoger bloedingsrisico dat men hiermee veroorzaakt. Ook belangrijk te vermelden is dat zowel de WOEST- als de PIONEER AF-PCIstudie niet gepowered waren voor de evaluatie van trombotische complicaties, wat de veiligheid van beide dualetherapiegroepen enigszins ondermijnt.

RE-DUAL PCI-studie

De RE-DUAL PCI-studie onderzocht het bloedingsrisico van duale therapie met dabigatran (110 mg of 150 mg 2/dag) in combinatie met een P2Y₁₂- inhibitor (clopidogrel of ticagrelor) ten opzichte van klassieke tripeltherapie middels warfarine en DAPT. Men includeerde 2 725 patiënten die een PCI ondergingen en noodzaak hadden aan therapeutische orale anticoagulatie in kader van niet-valvulair voorkamerfibrilleren. De belangrijkste exclusiecriteria waren patiënten met een biologische of mechanische kunstklep, ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring < 30ml/min), cardiogene shock tijdens de indexhospitalisatie of een doorgemaakt CVA of majeure bloeding 1 maand voor de index-hospitalisatie. De patiënten werden binnen 120 minuten na de PCI geïncludeerd. In de tripeltherapiegroep werd acetylsalicylzuur na 1 maand of na 3 maanden gestopt afhankelijk van resp. implantatie van een bare-metal stent of drug-eluting stent. Er werd gestreefd naar een INR 2,0-3,0, die in gemiddeld 64 % van de studietijd bereikt werd. De gemiddelde CHA₂DS₂-VASc-score bedroeg 3,7 en 3,3 en de gemiddelde HAS-BLED-score 2,7 en 2,6 voor resp. de 110 mg en de 150 mg dualetherapiegroep. De indicatie voor de PCI was in 50,2 % van de patiënten een acuut coronair syndroom. Drug-eluting stents werden in 82,6 % van de patiënten geïmplanteerd. Ticagrelor werd slechts in 12 % van de patiënten toegediend.

Het primaire eindpunt van de studie betrof de tijd tot het eerste ISTH majeure of klinisch relevante niet-majeure bloeding (non-inferioriteit). Het secundaire eindpunt was non-inferioriteit van beide dualetherapiegroepen gecombineerd op vlak van trombo-embolische events (myocardinfarct, CVA, systemische embolie) of onverwachte nood aan revascularisatie. Men vond een incidentie van het primaire einddoel in 15,4 % in de 110 mg-dabigatrangroep vs. 26,9 % in de tripeltherapiegroep (HR 0,52, 95 % CI 0,42-0,63, p < 0,001 voor non-inferioriteit) en 20,2 % in de 150 mg-dabigatrangroep vs. 25,7 % in de tripeltherapiegroep (HR 0,72, 95 % CI 0,58-0,88, p < 0,001 voor noninferioriteit) voor een behandelingsperiode van ongeveer 12 maanden. Daarnaast vond met een significant lager risico van enkel de majeure bloedingen en tevens een lager maar niet-statistisch significant risico op intracraniële bloedingen in beide dualetherapiegroepen (0,3 % en 0,1 % respectievelijk), ten opzichte van de tripeltherapiegroep (1,0 %).

Wat betreft het secundaire veiligheidseindpunt (alle trombo-embolische events of ongeplande revascularisatienood) besloot men tot non-inferioriteit na pooling van beide dualetherapiegroepen ten opzichte van de klassieke tripeltherapie (13,7 % vs. 13,4 %, HR 1,04, 95 % CI 0,84-1,29, p = 0,005 voor non-inferioriteit). De studie was niet gepowered om de trombo-embolische events van de twee dualetherapiegroepen individueel te vergelijken met de corresponderende tripeltherapiegroep, maar men moet bemerken dat men een niet-significant hoger trombo-embolisch risico zag in de 110 mg-dabigatrangroep (15,2 % vs. 13,4 %, HR 1,13, 95 % CI 0,90-1,43; p = 0,30) en een niet-significant lager risico in de 150 mg-dabigatrangroep (11,8 % vs. 12,8 %, HR 0,89, 95 % CI 0,67-1,19, p = 0,44). Voornamelijk het risico op myocardinfarct in de 110 mgdualetherapiegroep (4,5 % vs. 3 %, HR 1,51, 95 % CI 0,94-2,41, p = 0,09) en het risico op stenttrombose (1,5 % vs. 0,8 %, HR 1,86, 95 % CI 0,79-4,40) bleek in vergelijking tot de tripeltherapiegroep alvast numeriek een verhoogd risico in te houden.

Men stelt als besluit dat duale therapie met dabigatran 110 mg een belangrijke reductie in het bloedingsrisico kent, wat de niet-significante stijging in het aantal trombo-embolische events corrigeert. Daarnaast kent duale therapie met dabigatran 150 mg zowel een significante reductie van het bloedingsrisico alsook een niet-significante reductie in trombo-embolische events t.o.v. tripeltherapie met warfarine. De RE-DUAL PCI-studie bevestigt in deze zin het concept gepresenteerd in de WOEST-studie om duale therapie te hanteren na PCI bij patiënten met de noodzaak tot orale anticoagulatie in kader van voorkamerfibrillatie.

Praktische kenmerken

Anders dan de PIONEER AF-PCI-studie test de RE-DUAL PCI-studie zowel de normale (150 mg) als de gereduceerde (110 mg) dosis. De duale therapie met 150 mg dabigatran bewijst als eerste NOAC zijn non-inferioriteit wat betreft het bloedingsrisico én met een niet-significant voordeel wat betreft het trombotische risico ten opzichte van tripeltherapie met warfarine. Ook moet vermeld worden dat de 150 mg dosering in de RE-LY-studie als enige NOAC een superioriteit kon aantonen ten opzichte van warfarine op vlak van preventie van ischemisch CVA en systemische tromboembolie.⁴

Door de resultaten van de RE-DUAL PCI-studie in de praktijk te integreren, kan men een meer individuele therapie garanderen afhankelijk van de inschatting van het bloedingsrisico en trombotische risico van de individuele patiënt. Opnieuw moet benadrukt worden dat de dualetherapiegroep met 110 mg dabigatran wel een niet-significant hoger risico inhield wat betreft trombotische events. Dit moet ons in de praktijk tegenhouden om systematisch de gereduceerde dosis voor te schrijven om de patiënt te beschermen tegen bloedingen. Het blijft hoe dan ook een uitdaging om een goede balans te vinden tussen het bloedingsrisico en het trombo-embolisch risico.

Daarnaast stellen we ons de vraag of de gerapporteerde gemiddelde nierfunctie van de bestudeerde populatie wel adequaat de werkelijke situatie in de dagelijkse praktijk weerspiegelt. Een gemiddelde creatinineklaring van 76,3 ml/min en 83,7 ml/min in resp. de 110 mg en de 150 mg dualetherapiegroep lijkt alvast niet de realiteit te benaderen, dit met de 80 % renale klaring van dabigatran in het achterhoofd.

Een informele meta-analyse van de WOEST-studie, de PIONEER AF-PCIstudie en de RE-DUAL PCI-studie toonde alvast aan dat het risico van majeure en mineure bloedingen met duale therapie ongeveer de helft is van die bij tripeltherapie (OR 0,49, 95 % CI 0,34-0,72, p < 0,001, I²= 82,06), zonder een verhoogd trombotisch risico (rekening houdende met belangrijke heterogeniteit tussen te verschillende studies).¹⁰ Het lijkt dan ook onwaarschijnlijk dat tripeltherapie in de toekomst de standaardtherapie zal blijven voor deze patiëntenpopulatie. Maar welke combinatie van NOAC en P2Y₁₂-inhibitor geniet de voorkeur? En hoe gaan we deze combinatiestrategie testen?

Toekomst

We kijken alvast uit naar de resultaten van de ENTRUST-AF PCI-studie die gelijkaardig aan de RE-DUAL PCIstudie duale therapie met edoxaban 60 of 30 mg in combinatie met een P2Y₁₂ -inhibitor versus klassieke tripeltherapie met warfarine, een P2Y₁₂-inhibitor en acetylsalicylzuur gedurende 1 tot 12 maanden vergelijkt.¹¹

Tevens kijken we uit naar de resultaten van de AUGUSTUS-studie, een fase 4-studie die de veiligheid van apixaban vergelijkt met warfarine in patiënten die een PCI ondergaan.¹² Beide groepen zullen een P2Y₁₂-inhibitor toegediend krijgen, naast acetylsalicylzuur of een placebo. Deze studie zal het bloedingsrisico van duale therapie (apixaban 5 of 2,5mg met een P2Y₁₂-inhibitor of warfarine met een P2Y₁₂-inhibitor) rechtstreeks vergelijken met tripeltherapie met een op apixaban of warfarine gebaseerd schema. Deze studie zal ons belangrijke informatie bieden of tripeltherapie nog een plaats kent na PCI en niet-valvulaire voorkamerfibrillatie, mede gezien de overmaat aan bloedingen binnen de klassieke tripeltherapiegroep in de RE-DUAL PCIstudie in de eerste drie maanden optrad.

Referenties

1. Cannon, C.P., Bhatt, D.L., Oldgren, J., Lip, G.Y.H., Ellis, S.G., Kimura, T., et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med, 2017, 377, 1513-1524.
2. Lip, G.Y., Windecker, S., Huber, K., Kirchhof, P., Marin, F., Ten Berg, J.M., et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J, 2014, 35, 3155-3179.
3. Andrade, J.G., Deyell, M.W., Khoo, C., Lee, M., Humphries, K., Cairns, J.A. Risk of bleeding on triple antithrombotic therapy after percutaneous coronary intervention/stenting: a systematic review and meta- analysis. Can J Cardiol, 2013, 29, 204-212.
4. Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, P.J., Oldgren, J., Parekh, A., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361, 1139-1151.
5. Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., Pan, G., Singer, D.E., Hacke, W., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 883-91.
6. Granger, C.B., Alexander, J.H., McMurray, J.J.V., Lopes, R.D., Hylek, E.M., Hanna, M., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 981-992.
7. Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E., Murphy, S.A., Wiviott, S.D., Halperin, J.L., et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369, 2093-2104.
8. Dewilde, W.J., Oirbans, T., Verheugt, F.W., Kelder, J.C., De Smet, B.J., Herrlan, J.P., et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet, 2013, 381, 1107-1115.
9. Gibson, C.M., Mehran, R., Bode, C., Halperin, J., Verheugt, F.W., Wildgoose, P. et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med, 2016, 375, 2423-2434.
10. Piccini, J.P., Jones, W.S. Triple therapy for atrial fibrillation after PCI. N Engl J Med, 2017, 377, 1580-1582.
11. ClinicalTrials.gov identifier NCT02866175.
12. ClinicalTrials.gov identifier NCT02415400.