Op 27 augustus 2017 werd tijdens het ESC-satellietsymposium 'The changing landscape of oral anticoagulation for atrial fibrillation' een aantal nieuwe zaken belicht.

Jeffrey Weitz (Hamilton, Canada) besprak potentiële nieuwe indicatieterreinen van de non-vitamine K-antagonistanticoagulantia (NOACs). Bij de preventie van beroerte bij patiënten met voorkamerfibrillatie hebben ze bewezen voordelen te hebben t.o.v. de vitamine Kantagonisten (VKA), zoals aangetoond werd in de meta-analyse van de grote fase 3-studies met NOACs: zowel de efficiëntie (optreden van CVA of systemisch embool -19 %, totale mortaliteit -10 %) en de veiligheid (intracraniële bloeding -52 %) zijn significant beter t.o.v. VKA.¹

Dit voordeel werd in alle geanalyseerde subgroepen gezien. Ook bij patiënten met diepe veneuze trombose en/of longembolie zijn NOACs superieur wat majeure bloeding betreft (-40 % t.o.v. VKA).^{1, 2}

Ook 'real world gegevens' ondersteunen dit: in een analyse van bijna 500 000 patiënten in 10 met propensityscore gematchte studies bleken de bevindingen volledig in lijn met de gerandomiseerde studies (tabel 1).³

Om al deze redenen hebben de NOACs dan ook een prominente plaats gekregen in de richtlijnen van de Europese Vereniging voor Cardiologie.⁴

Meer vraagtekens bestaan nog bij patiënten met voorkamerfibrillatie die cardiovasculaire interventies moeten ondergaan. Zo is de optimale antitrombotische behandeling bij een percutane coronaire interventie (PCI) niet echt bekend: enerzijds moeten antiplaatjesmiddelen gegeven worden, anderzijds moeten anticoagulantia gegeven worden. De Europese richtlijnen schrijven een korte periode van triple therapie voor (antistolling + twee antiplaatjesmiddelen), gevolgd door een periode van dubbele therapie (antistolling + één antiplaatjesmiddel) en uiteindelijk monotherapie met een anticoagulans.⁴ Met de diverse NOACs zijn studies uitgevoerd of lopende: PIONEER- AF⁵ met rivaroxaban, RE-DUAL PCI⁶ met dabigatran, AUGUSTUS⁷ met apixaban en ENTRUST-AF-PCI⁸ met edoxaban. Deze bestuderen diverse combinaties en toedieningsduur van het NOAC met antiplaatjesmiddelen. Zo worden in ENTRUST-AF-PCI⁸ bij patiënten na een PCI twee regimes vergeleken: enerzijds edoxaban + een P2Y₁₂-receptorblokker gedurende 12 maanden, en anderzijds klassieke VKA + een P2Y₁₂-blokker gedurende 12 maanden + acetylsalicylzuur gedurende 1 tot 12 maanden.

Een ander mogelijk indicatieterrein betreft de patiënten die een percutane aortaklepvervanging (TAVR) ondergaan hebben. Hier is nog onzekerheid wat de beste antitrombotische therapie is, ook omdat deze patiënten vaak (al dan niet subklinische) voorkamerfibrillatie kunnen vertonen. Drie grote studies zijn lopende die de toediening van een NOAC al dan niet met een antiplaatjesmiddel bestuderen vs. de 'standaardtherapie' (GALILEO⁹ met rivaroxaban, ATLANTIS¹⁰ met apixaban en ENVISAGE TAVI-AF¹¹ met edoxaban). Weitz besloot dat bij patiënten die cardiovasculaire interventies ondergaan, het evenwicht tussen enerzijds het risico op een trombotisch event en anderzijds het risico op bloeding nog moeilijker te bereiken is. De lopende studies zullen ons de komende jaren daarin meer inzicht verschaffen.

Christoph Bode (Freiburg, Duitsland) gaf een overzicht welke NOAC voor welk type patiënt meer aangewezen kan zijn.

• Wat betreft patiënten met een hogere CHAD₂-score waren er verschillen in de fase 3-studies: deze scores bedroegen in RE-LY¹² 2,2 en in ARISTOTLE¹³ 2,1 maar in ROCKET-AF¹⁴ 3,5 en ENGAGE AF¹⁵ 2,8. Met rivaroxaban en edoxaban zijn dus meer 'zieke' patiënten geïncludeerd.
• Als men naar veiligheid kijkt, wat bij oudere en meer fragiele patiënten belangrijk is, hebben apixaban en edoxaban getoond minder majeure bloedingen te geven, met behoud van efficiëntie.¹
• Bij patiënten met een slechte nierfunctie zijn de Xa-inhibitoren te verkiezen aangezien ze minder renaal geklaard worden (dabigatran 80 %, rivaroxaban 33 %, apixaban 25 % en edoxaban 50 %). In ENGAGE AF¹⁵ was een creatinineklaring tussen 30-50 ml/min een reden om de dosis van edoxaban met 50 % te reduceren: bij patiënten die een dosisreductie van 60 naar 30 mg/d kregen, bleek de antifactor Xa-activiteit vergelijkbaar in beide groepen, evenals de trombotische protectie. Evenwel bleek het optreden van majeure bloedingen significant minder vs. warfarine en dit was meer uitgesproken bij patiënten die de gereduceerde dosis van 30 mg/d kregen (hazard ratio vs. VKA = 0,63 (0,5-0,81)).
• Bij patiënten met een reeds doorgemaakt CVA of TIA bleken NOACs significant beter dan VKA^{16, 17} met een risicoreductie van 15 % (odds ratio 0,85 (0,74-0,99)). Aangezien proportioneel meer patiënten werden geïncludeerd in ROCKET-AF¹⁴ en ENGAGE-AF,¹⁵ lijken rivaroxaban en edoxaban hier de beste troeven te hebben.
• Bij patiënten met coronairlijden zijn er nog grote vraagtekens bij wat de optimale combinatie en dosering is van een anticoagulans en één of twee antiplaatjesmiddelen. Met elke NOAC zijn er studies gebeurd, waarbij PIONEER-AF⁵ en RE-DUAL⁶ gerapporteerd zijn, en AUGUSTUS⁷ en ENTRUST-AF⁷ nog lopende (zie boven).
• Wat betreft adherentie lijken NOACs die eenmaal per dag gegeven kunnen worden te verkiezen, nl. rivaroxaban of edoxaban. Correcte inname van medicatie is belangrijk: in een Canadese studie is aangetoond dat patiënten met een slechte adherentie voor NOACs een 50 % hogere kans hebben op een ischemisch CVA, zowel bij eenmaal daagse als tweemaal daagse producten.¹⁸

Tot slot zei Bode dat er natuurlijk geen rechtstreekse vergelijkingen bestaan. Het is vooral belangrijk om NOACs te kiezen gezien hun superioriteit t.o.v. warfarine.

Als derde spreker ging Robert Giugliano (Brigham and Women's Hospital, Boston, USA) nog dieper in op de ENGAGE AF-TIMI-48-studie.¹⁵ In deze studie werden 21 105 patiënten geïncludeerd met voorkamerfibrillatie en een CHADS₂-score van ≥ 2 die gerandomiseerd werden naar warfarine, edoxaban 1 x 60 mg/d of edoxaban 1 x 30 mg/d. Het primair eindpunt was het optreden van CVA of systemisch embool. Dosisreductie was mogelijk naar 30 of 15 mg eenmaal daags respectievelijk in de volgende gevallen: Creatinineklaring 30-50 ml/min, gewicht ≤ 60 kg of gebruik van sterke P-gp-inhibitoren. Omdat er in de 30/15 mg-subgroep meer ischemische CVA's gezien werden, werd besloten met enkel de 60/30 mg-dosis verder te gaan. Na gemiddeld 2,8 jaar follow-up bleek deze 60/30 mg-groep niet enkel noninferieur t.o.v. warfarine (p < 0,0001) maar was er ook een trend naar superioriteit (p = 0,08). Ook heel wat andere secundaire eindpunten waren significant beter in de edoxaban 60/30-groep (waaronder cardiovasculaire mortaliteit [HR 0,86]). Zoals alle andere NOACs was er een sterke reductie in het aantal hemorragische CVA's (HR 0,54). Dit resulteerde in een significant betere net clinical benefit (figuur 1).

Zoals gezegd was dosisreductie toegestaan, en dit kon ook nog gebeuren in het verloop van de studie als aan de bovenvermelde criteria voldaan was. Ook in de patiënten die de gereduceerde dosis van 30 mg kregen, bleef het voordeel t.o.v. warfarine bestaan en was er bovendien een significant minder aantal majeure bloedingen. Verder werd nog de efficiëntie en veiligheid in een aantal subgroepen besproken.

• Patroon van voorkamerfibrillatie: ook hier bleven de resultaten consistent of het nu ging om patiënten met paroxismale, persistente of permanente voorkamerfibrillatie.¹⁹
• Oudere patiënten: het risico op zowel trombotische complicaties als bloedingscomplicaties neemt, zoals bekend, duidelijk toe met de leeftijd. Een subanalyse van ENGAGE AF toonde (wederom voor de 60/30 mg-groep) consistente resultaten wat betreft efficiëntie en veiligheid aan bij patiënten >75 jaar, > 80 jaar en zelfs voor de 85-plussers (hoewel het absolute aantal hier natuurlijk klein werd). Niettemin lijkt edoxaban dus veilig zelfs in de hoogbejaarde patiënt.²⁰
• Verminderde nierfunctie: ook bij patiënten met een verminderde nierfunctie bleef het voordeel behouden, en de netto clinical benefit was zelfs groter.²¹
• Patiënten die plaatjesremmers nemen: ook hier consistente resultaten.²²
• Patiënten met valrisico: In ENGAGE AF waren 900 patiënten (4,3%) die een verhoogd valrisico hadden. Hoewel het absolute aantal events groter was in deze fragiele patiënten bleef ook hier het voordeel t.o.v. warfarine behouden.²³
• Patiënten met hartfalen: ook hier consistente resultaten, zoals bleek uit de subanalyse van Magnani et al.²⁴
• Kleplijden: een interessante subanalyse werd ook gedaan bij patiënten met kleplijden. In ENGAGE AF werden 2 824 patiënten met kleplijden geïncludeerd (metalen kunstkleppen en reumatische mitralisklepstenose waren een exclusiecriterium). In deze subanalyse bleken de resultaten met edoxaban zeker even goed als bij patiënten zonder kleplijden.²⁵ Er werden ook 191 patiënten met een bioprothese geïncludeerd en ook hier bleek edoxaban veilig en efficiënt met een netto clinical benefit die zelfs significant beter was (HR 0,46, p = 0,03)²⁶.
• Diabetespatiënten: ook hier is de kans op trombotische of bloedingsproblemen groter, maar ook bij deze subgroep bleek het voordeel met edoxaban behouden.²⁷
• Patiënten met actieve kanker: 1 153 patiënten met actieve kanker werden geïncludeerd: ook hier leken de resultaten consistent (hoewel de spreiding natuurlijk groot is door de eerder lage aantallen).²⁸

Dankzij ENGAGE en de intussen 36 subanalyses die volgden kan men dus besluiten dat edoxaban aan 1 x 60 mg/d (gereduceerd naar 1 x 30 mg zo nodig) non-inferieur is t.o.v. warfarine en dat er een significante daling is in majeure bloedingen, intracraniële bloeding en cardiovasculaire mortaliteit. De netto clinical benefit is dus superieur t.o.v. warfarine. Deze voordelen bleven behouden, ook in een aantal hoogrisicosubgroepen.

Referenties

1. Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Braunwald, E., Hoffman, EB., Deenadayalu, N., Ezekowitz, M.D. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis of randomised trials. Lancet, 2014, 383, 955- 962.
2. Hirschl, M., Kundi, M. New oral anticoagulants in the treatment of acute venous thromboembolism - a systematic review with indirect comparisons. Vasa, 2014, 43, 353-364.
3. Li, G., Holbrook, A., Jin, Y., Zhang, Y., Levine, M.A., Mbuagbaw, L. Comparison of treatment effect estimates of non-vitamin-K antagonist oral anticoagulants versus warfarin between observational studies using propensity score methods and randomized controlled trials. Eur J Epidemiol, 2016, 31 (6), 541- 561.
4. Kirchhof, P., Benussi, S., Kotecha, D., Ahlsson, A., Atar, D., Casadei, B. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J, 2016, 37 (38), 2893-2962.
5. Gibson, C.M., Mehra, R., Bode, C., Halperin, J., Verheugt, F., Wildgoose, P. Et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med, 2016, 375, 2423-2434.
6. Cannon, C., Gropper, S., Bhatt, D., Ellis, SG., Kimura, T., Lip G.Y.H., et al. Design and rationale of the RE-DUAL PCI Trial: a prospective, randomized, phase 3b study comparing the safety and efficacy of dual antithrombotic therapy with dabigatran etexilate vs. warfarin triple therapy in patients with nonvalvular atrial fibrillation who have undergone PCI. Clin Cardiol, 2016, 39 (10), 555-564.
7. ClinicalTrials.gov identifier NCT02415400.
8. ClinicalTrials.gov identifier NCT02866175.
9. ClinicalTrials.gov identifier NCT02556203.
10. ClinicalTrials.gov identifier NCT02664649.
11. ClinicalTrials.gov identifier NCT02943785.
12. Connolly, S., Ezekowitz, M.D., Phil, Ch.B., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361, 1139-1151.
13. Granger, C. B., Alexander, J. H., McMurray, J.J.V., Lopes R.D., Hylek, E.M., Hanna, M. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 981-992.
14. Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., Pan, G., Singer, D.E., Hacke, W. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 883-891.
15. Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E., Murphy, S.A., Wiviott, S.D., Halperin, J.L. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369, 2093-2104.
16. Ntaios, G., Papavasileiou, V., Diener H-C., Makaritsis, K., Michel, P. Nonvitamin-K-Antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack. Stroke, 2012, 43, 3298-3304.
17. Rost, N.S., Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Murphy, S.A., Crompton, A.E., Norden, A.D. et al. Outcomes with edoxaban versus warfarin in previous cerebrovascular events. Stroke, 2016, 47, 2075-2082.
18. Alberts, M.J., Peacock, F., Fields, L.E., Bunz, T.J., Nguyen, E., Milentijevic, D. et al. Association between onceand twice daily direct oral anticoagulant adherence in nonvalvular atrial fibrillation patients and rates of ischemic stroke. Int J Cardiol, 2016, 215, 11-13.
19. Link, M.S., Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Scirica, B.M., Huikuri, H., Oto, A. et al. Stroke and mortality risk in patients with various patterns of atrial firbillation. Results from the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology, 2017, 10, e004267.
20. Kato, E. T., Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Koretsune, Y., Yamashita, T., Kiss, R. G. et al. Efficacy and safety of edoxaban in elderly patients with atrial firbillation in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. J Am Heart Assoc, 2016, 5, e003432.
21. Bohula, E. A., Giugliano, R.P., Ruff, T., Kuder, J. F., Murphy, S.A., Antman, E.M., et al. Circulation, 2015, 132, A17169.
22. Xu, H., Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Murphy, S.A., Patel, I., Shi, M., et al. Concomitant use of antiplatelet therapy with edoxaban or warfarin in patients with atrial fibrillation in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Circulation, 2014, 130, A19119.
23. Steffel, J., Giugliano, R.P., Braunwald, E., Murphy, S.A., Mercuri, M., Choi, Y., et al. Edoxaban versus warfarin in atrial fibrillation patients at risk of falling. J Am Coll Cardiol, 2016, 68, 1169-1178.
24. Magnani, G., Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Murphy, S.A., Nordio, F., Metra, M., et al. Efficacy and safety of edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and heart failure: insights from ENGAGE AF-TIMI 48. Eur Heart J, 2016, 18 (9), 1153- 1161.
25. De Caterina, R., Renda, G., Carnicelli, A.P., Nordio, F., Trevisan, M., Ruff, C.T., et al. J Am Coll Cardiol, 2017, 69 (11), 1372-1382.
26. Carnicelli, A.P., De Caterina, R., Halperin, J.L., Renda, L, Ruff, C.T., Trevisan, M., et al. Edoxaban for the prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation and bioprosthetic valves. Circulation, 2017, 135 (13), 1273-1275.
27. Plitt, A., Ruff, C.T., Goudev, A., Morais, J., Park, J., Antman, E.M., et al. Efficacy and safety of oral anticoagulation in 21105 patients with atrial fibrillation stratified by diabetic status in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Circulation, 2016, 134, A16551.
28. Fanola, C., Ruff, C.T, Murphy, S.A., Jin, J. Duggal, A., Mercuri, M., et al. Efficacy and safety of edoxaban in patients withe atrial fibrillation and active malignancy: an analysis of ENGAGE AF-TIMI 48 trial. J Am Coll Cardiol, 2017, 69 (11), Suppl, 325.