Het doel van dit ESC-symposium was de cardiologen te wijzen op het verband tussen hyperurikemie (HU) en cardiovasculaire aandoeningen (CVD), door een antwoord te zoeken op de volgende vragen:

• Is HU een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor?
• Wat is de drempel waarboven we over HU spreken?
• Kunnen we de cardiovasculaire en renale prognose verbeteren door de urikemie te verlagen?
• Wanneer moet je een hypo-urikemische behandeling instellen?

Prof. Claudio Borghi (Bologna) had het over de link tussen HU en CVD. Hij wees eerst op de aantasting van de doelorganen: het hart (linkerventrikelhypertrofie), de halsslagaders (intima-mediadikte), het slagadersysteem (arteriële stijfheid) en de nieren (microalbuminurie, glomerulaire filtratie [GF]). Vervolgens had hij het het over de link tussen HU en hart- en nierziekten: coronairlijden, hartinsufficiëntie (met behoud of verlaging van ejectiefractie), atriumfibrillatie (AF), chronische nierinsufficiëntie.

HU houdt verband met hypertensie, het metaboolsyndroom, endotheeldisfunctie, hypersympathicotonie en atheromatose. Het is een ongunstige prognostische factor voor de morbiditeit-mortaliteit bij acuut of chronisch coronairlijden, hartinsufficiëntie en AF.

HU kan worden beschouwd als een marker van oxidatieve stress die het gevolg is van de activering van het xanthineoxidase dat een rol speelt bij de aanmaak van urinezuur.¹ Een interessante werkhypothese is de differentiatie tussen secundaire HU bij een overproductie van urinezuur en een reductie van de renale excretie of een overmatige tubulaire reabsorptie. Deze tweede groep zou sterker onderhevig zijn aan afzetting in de weefsels dan de eerste.

In een 'real-life'-studie die nog niet werd gepubliceerd, heeft prof. Borghi het gunstige effect aangetoond van een hypourikemische behandeling bij een populatie van 398 patiënten met hartinsufficiëntie. De xanthine-oxidaseremmers (allopurinol, febuxostat) zouden dus een rol kunnen spelen in de behandeling van patiënten met cardiovasculair risico, en vooral de krachtigste (febuxostat). Er zouden gerandomiseerde studies aan de gang zijn naar het effect van hypourikemische middelen bij de aanpak van cardiovasculaire aandoeningen.

Prof. Peter Collins (Londen) herinnerde eraan dat HU een risicomarker is die losstaat van AF,² ongeacht of gaat om AF in de algemene populatie, of om AF na CABG of cryoablatie. Het mechanisme kan inflammatoir zijn door activering van de NLRP3-inflamasomen in de macrofagen, die verantwoordelijk zijn voor de rijping van het interleukine-1β dat de fibrose veroorzaakt. Niet-inflammatoire mechanismen zouden ook een rol spelen, door de duur van de actiepotentiaal te verminderen, en zouden ook bijdragen aan de vorming van reuptakecircuits die het optreden van AF bevorderen. Het is op dit moment nog moeilijk om met zekerheid te zeggen of een HU een 'eenvoudige' risicomarker of een therapeutisch doel is, maar we onthouden de studie van Singh³, die met gegevens van Medicare aantoonde dat de inname van allopurinol leidt tot een vermindering van het risico op AF bij bejaarde personen, voornamelijk na 6 maanden behandeling. Dat is voor de toekomst een belangrijk onderzoeksgebied.

Prof. Antonio Coca (Barcelona) sloot de sessie af met een lezing over de behandeling van symptomatische HU. Volgens de aanbevelingen van de EULAR⁴ zijn de doelstellingen van de behandeling van jicht niet alleen een vermindering van de pijn en de ontsteking in de acute fase, maar ook een eliminatie van de tofi en de langetermijnpreventie van gewrichtsafwijkingen en recidieven van jichtaanvallen. De langetermijnbehandeling omvat:

• een eventuele stopzetting van geneesmiddelen die bevorderlijk zijn voor HU: een lage dosis acetylsalicylzuur, thiaziden, furosemide, cyclosporine en andere cytostatica, ethambutol/pyrazinamide, levodopa, nicotinezuur, bètablokkers;
• een behandeling met losartan wanneer geïndiceerd (uricosurisch effect);
• een aanpassing van de levensstijl:
  • beperking van purinerijke voeding (rood vlees, lever, niertjes, schaal- en schelpdieren);
  • beperking van alcoholgebruik (vooral bier en sterkedrank);
  • vermageren: 1 kg/maand zonder proteïnedieet of onaangepast dieet;
  • hydratatie: minimaal 2l water/d bij antecedenten van urolithiasis;
  • regelmatig matige fysieke beweging;
• een medicamenteuze behandeling met hypo-urikemische middelen.

De aanpassing van de levensstijl heeft maar een bescheiden effect op de HU en daarom is vaak de combinatie met een geneesmiddel nodig. Dat is geïndiceerd bij elke patiënt met recidiverende tofi, gewrichtsproblemen en/of urolithiasis, om de verdunning van de kristallen in de hand te werken en te voorkomen dat ze worden gevormd. De behandeling moet vroeg worden opgestart: patiënt van minder dan 40 jaar of met urikemie > 8 mg/dl en/of aanwezigheid van comorbiditeiten (nierinsufficiëntie, HT, coronairlijden, hartinsufficiëntie). Het doel van de behandeling is een urikemie van ≤ 6 mg/dl bereiken en aanhouden, en zelfs ≤ 5 mg/dl bij ernstige jicht. De behandeling begint met lage dosissen en wordt geleidelijk aan opgevoerd. De eerstelijnshypo-urikemische middelen zijn xanthine-oxidaseremmers zoals allopurinol of febuxostat. Het effect van febuxostat is superieur aan dat van allopurinol bij lichte tot matige nierinsufficiëntie. Wanneer de urikemiedrempel niet wordt gehaald kunnen ook uricosurische geneesmiddelen worden toegediend.

Volgens de aanbevelingen van de EULAR moeten bij iedere jichtpatiënt ook de comorbiditeiten en cardiovasculaire risicofactoren worden opgespoord en behandeld: nierinsufficiëntie, coronairlijden, hartinsufficiëntie, CVA, arterieel vaatlijden van de onderste ledematen, HT, dyslipidemie, obesitas, roken en diabetes. Conclusie: Symptomatische HU (jicht, lithiase) is te wijten aan de afzetting van urinezuurkristallen. De behandeling wordt door de aanbevelingen van de EULAR bepaald en bestaat uit een aanpassing van de levensstijl in combinatie met een medicamenteuze behandeling. De xanthine-oxidaseremmers komen in de eerste linie (allopurinol en febuxostat, waarvan het tweede het krachtigste is).

De maximale urikemiedrempel is 5 à 6 mg/dl. De behandeling moet dus worden aangepast aan de doelwaarden van de urikemie en niet aan de symptomen.

Maar terwijl het duidelijk is dat HU gepaard gaat met verschillende risicofactoren en cardiovasculaire en renale comorbiditeiten, is het nut van de hypourikemische middelen minder goed aangetoond bij asymptomatische patiënten. Om een antwoord te vinden op deze belangrijke vraag worden op dit moment prospectieve, gerandomiseerde studies uitgevoerd, waaronder de FREED-studie (prospectieve, gerandomiseerde studie).5 In afwachting zal de medicamenteuze behandeling geval per geval moeten worden bepaald.

Referenties

1. Borghi, C., Desideri, G. Urate-lowering drugs and prevention of cardiovascular disease: The emerging role of xanthine oxidase inhibition. Hypertension, 2016, 67, 496-498.
2. Tamariz, L., Agarwal, S., Soliman, E.Z., Chamberlain, A.M., Prineas, R., Folsom, A.R. et al. Association of serum uric acid with incident atrial fibrillation. Int J Cardiol, 2017, 231, 137-142.
3. Singh, J.A., YU S. Allopurinol and the risk of atrial fibrillation in the elderly: a study using Medicare data. Ann Rheum Dis, 2017, 76 (1), 72-78.
4. Richette, P., Doherty, M., Pascual, E., Barskova, V., Becce, F., Castañeda-Sanabria, J. et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis, 2017, 76, 29-42.
5. Kojima, S., Matsui, K., Ogawa, H., Jinnouchi, H., Hiramitsu, S., Hayashi, T., et al. Febuxostat for Cerebral and Cardiorenovascular Events Prevention Study (FREED) investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of a study to evaluate the effect of febuxostat in preventing cerebral, cardiovascular, and renal events in patients with hyperuricemia. J Cardiol, 2017, 69 (1), 169-175.