Het propofolinfusiesyndroom (PRIS) is een zeldzame, medicatiegerelateerde complicatie met een multifactoriële oorzaak. Een goede dosismonitoring is van vitaal belang. Een vroegtijdige herkenning staat centraal waarbij patronen in het elektrocardiogram (ecg) en biochemische elementen een belangrijke rol spelen.

Ziektegeschiedenis

Patiënt S., een 37-jarige man, wordt binnengebracht op de Spoedgevallen na moedwillige transsectie van de hals. In de voorgeschiedenis zien we een borderlinepersoonlijkheidsstoornis, epilepsie en een korsakovsyndroom na jaren alcoholmisbruik. Ook is er een problematisch druggebruik (cannabis en benzodiazepine) en een gebrek aan sociale omkadering.

Bij klinisch onderzoek zien we een stuporeuze man in hypovolemische shock. Het onderzoek van het hart en longen is normaal. Biochemisch zien we een nierinsufficiëntie, uitgesproken leverfalen en een lactaatacidose. Een röntgenfoto van de thorax toont geen bijzonderheden. Het ecg is normaal (figuur 1). Na geslaagde heelkunde van de hals en transfusies volgt een transfer naar de afdeling Intensieve zorgen met vlotte extubatie en beterschap in de biochemie. Daags nadien ontstaat een aspiratiepneumonie in de rechterlong waarvoor het antibioticum piperacilline-tazobactam wordt opgestart. Er is tevens nood aan invasieve beademing en sedatie met propofol (10 mL/u) gezien ernstige desaturatie en ingedaald bewustzijn. Twee dagen later ontwikkelt de patiënt recidiverende epileptische insulten door onderdosage van anti-epileptica. Men verhoogt de propofol naar 25 mL/u. Remifentanil, clotiapine en levetiracetam worden toegevoegd aan de behandeling. Uiteindelijk wordt de patiënt gecurariseerd en vasopressie wordt gestart.

De zesde dag na opname wordt de patiënt 's morgens progressief hypotens en vertoont hij een uitgesproken tachycardie. Lichaamstemperatuur, saturatie en röntgenfoto van de thorax zijn normaal. Het ecg is opeens dramatisch veranderd en toont evolutieve diffuse elevaties van het ST-segment, suggestief voor coronair meertakslijden (figuur 2). Het laboratoriumonderzoek toont een gestegen troponine I-waarde (0,45 μg/L), een lichte metabole acidose en een progressieve uitgesproken rhabdomyolyse, retrospectief beschouwd al van de dag voordien aanwezig. Een dringend transthoracaal echocardiogram toont evenwel geen akinetische zones van de hartkamers, noch ernstig kleplijden, discrepant met de bevindingen op het ecg en minder waarschijnlijk voor een coronair ischemisch probleem zeker gezien het ontbreken van verdere troponinestijging. Propofol wordt rond de middag gestaakt en men associeert midazolam. Door blijvende hypotensie wordt de noradrenaline verhoogd. Op het ecg is er een blijvende diffuse ST-elevatie (figuur 3). Een transthoracaal echocardiogram na enkele uren toont nu dilatatie en hypocontractiliteit van de rechter hartkamer en voorkamer. De vasopressienood neemt toe en rond de avond treedt er een progressieve bradycardie op met ontstaan van een cardiogene shock. Op echocardiogram wordt nu een globale slechte contractiliteit waargenomen, met name van de rechter hartkamer. Ondanks het opdrijven van inotropica en vasopressie treedt een plotse asystolie op en na een korte cardiopulmonale reanimatie overlijdt de patiënt.

Op basis van de afwijkingen van het ecg, de biochemie en de kliniek stellen we de diagnose van 'propofol infusion syndrome'. Retrospectief berekend, bedroeg de toegediende propofolinfusiesnelheid 25 mL/u = 5,9 mg/kg/u = 98 μg/kg/min.

Beschouwing

Propofol is een anestheticum en sedativum dat als olieachtige, lipofiele emulsie snel de bloedhersenbarrière kruist waar het gammareceptoren stimuleert.^{1, 2} PRIS is een zeldzame medicatiegerelateerde complicatie bij het gebruik ervan.^1-3 Het syndroom manifesteert zich als een multiorgaanfalen. Er is geen universeel erkende definitie van het syndroom maar in de meeste gevallen worden combinaties beschreven van een onverklaarde metabole acidose met hoge anion gap, cardiale disfunctie (beide tot in 80 % van de gevallen) en dan minstens een van de volgende fysieke kenmerken: rhabdomyolyse, eventueel leidend tot acuut nierfalen, hyperlipemie en koorts.^{2, 4, 5}

Cardiaal is het ontstaan van refractair (meestal rechter) hartfalen kenmerkend op echocardiogram. Ritmestoornissen treden frequent op (van ventrikeltachycardieën, refractaire bradycardieën tot polsloze elektrische activiteit met een cardiovasculaire collaps). De ecgafwijkingen zijn omineus: ontstaan van rechterbundeltakblokmorfologie en brugadasyndroomachtige veranderingen worden beschouwd als een preterminaal teken van fatale cardiale instabiliteit.^{2, 6, 7}

Het PRIS wordt vooral gezien bij hogere cumulatieve dosissen (> 4 mg/kg/u; > 67 μg/kg/min) en dit bij langdurige toediening (> 48 u) hoewel het steeds frequenter beschreven wordt na kortere periodes van anesthesie.^{4, 5, 8}

De oorzaak is complex en multifactorieel en is een samenspel tussen de door propofol geïnduceerde biochemische veranderingen, de onderliggende pathologie en gebruik van andere farmaca. Het sleutelmechanisme is een onevenwicht tussen energielevering en verbruik ter hoogte van de mitochondriën. Vroege, dosisafhankelijke bijwerkingen zijn progressief hartfalen en optreden van een onverklaarde metabole acidose met hoge anion gap (tot 77 % van de gevallen). Deze vroege bijwerkingen ontstaan door inhibitie van de mitochondriale elektronentransportketen. Latere, tijdsafhankelijke bijwerkingen zijn de eerder beschreven aritmieën, ecgveranderingen en rhabdomyolyse die zouden ontstaan door verstoring van de mitochondriale oxidatie van vetzuren.^{3, 4}

Vaak ontbreken de klassiek beschreven kenmerken echter en kunnen, zoals in onze casus, de ecgafwijkingen een fulminant hartfalen voorafgaan. Risicofactoren beschreven in de literatuur werden weergegeven in tabel 1. Een scoresysteem voor risico op PRIS werd reeds uitgewerkt.⁹ Herintroductie van het farmacon na ontstaan van tekenen suggestief voor PRIS is niet aangewezen, ook niet na vlotte regressie van de symptomen.⁴

Een etiologische behandeling is niet voorhanden. Behandeling bestaat uit staken van het farmacon en aanbieden supportieve behandeling. Dit onder de vorm van ECMO (extracorporele membraanoxygenatie), inotropica en nierdialyse.^{6, 10}

De mortaliteit is hoog (33-66 %) maar lijkt te dalen. De beste preventieve maatregel is op de hoogte zijn van het bestaan van PRIS en het vermijden van de uitlokkende factoren. Dagelijks meten van serumlipiden en CK's is beschreven als nuttig, ook al blijkt dat niet altijd het geval.^{2, 4, 6}

In onze casus was de typische en klassiek beschreven metabole acidose minder prominent aanwezig en observeerden we andere vroege dosisafhankelijke bijwerkingen (het progressief hartfalen) pas na de normaal later voorkomende tijdsafhankelijke bijwerkingen (ecg-afwijkingen en rhabdomyolyse). Aangezien de behandeling helaas meestal ontoereikend is, staat een snelle herkenning nochtans centraal in een goede afloop. En net die herkenning kwam ook hier te laat, mede door de aspecifieke aard van de klinische tekenen bij een ernstig zieke patiënt. Daarbij was men ook indachtig dat het een patiënt betrof die een zelfmoordpoging had ondernomen waardoor ethische vraagtekens werden gezet bij transfer naar een tertiair centrum voor opstarten van de ECMO.

Een correcte dosismonitoring van propofol blijft dus zeker de hoeksteen in de preventie van een fatale afloop van PRIS. Niettemin kan een frequente ecgcontrole de eerste aanwijzing bieden voor een nakend PRIS, zeker omdat PRIS ook bij een correcte dosismonitoring kan optreden.

Conclusie

PRIS is meer dan een overmatige infusie van propofol alleen en is een complex pathofysiologisch samenspel tussen een onderliggende ernstige aandoening, een te hoge cumulatieve dosis van propofol en andere risicofactoren. Een succesvolle outcome hangt nauw samen met een vroege herkenning ervan. Het infrequent voorkomen, de aspecifieke presentatie en het vaak ontbreken van de typisch beschreven kenmerken van de aandoening maken dit echter vaak zeer uitdagend waardoor PRIS vaak een retrospectieve diagnose is. Ecg-afwijkingen kunnen een sleutel tot snelle herkenning zijn. Maar zelfs als het tijdig wordt herkend, is een fatale afloop vaak onafwendbaar.

Referenties

1. Rosen, D.J., Nicoara, A., Koshy, N., Wedderburn, R.V. Too much of a good thing? Tracing the history of the propofol infusion syndrome. J Trauma [Internet], 2007, 63 (2), 443-447. Available from: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17693849.
2. Mirrakhimov, A.E., Voore, P., Halytskyy, O., Khan, M., Ali, A.M. Propofol Infusion Syndrome in Adults: A Clinical Update, Crit Care Research Pract, 2015, 1-10.
3. Vasile, B., Rasulo, F., Candiani, A., Latronico, N. The pathophysiology of propofol infusion syndrome: A simple name for a complex syndrome. Intensive Care Med, 2003, 29 (9), 1417-1425.
4. Krajcová, A., Waldauf, P., Andel, M., Duška, F., Krajcova, A. Propofol infusion syndrome : a structured review of experimental studies and 153 published case reports. Crit Care [Internet], 2015, 19 (1), 1-9. Available from: http://ccforum. com/content/19/1/398%5Cnhttp://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26558513%5Cnhttp:// www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender. fcgi?artid=PMC4642662.
5. Roberts, R.J., Barletta, J.F., Fong, J.J., Schumaker, G., Kuper, P.J., Papadopoulos, S., et al. Incidence of propofol- related infusion syndrome in critically ill adults: a prospective, multicenter study. Crit Care, 2009, 13 (5), R169.
6. Tseng, Y.T., Hao, W.R., Liu, J.C., Hsieh, M.H. Propofol Infusion Syndrome Leads to Severe Right Heart Injury and Lethal Arrhythmias. J Exp Clin Med [Internet], 2010, 2 (4), 192-5. Available from: http://dx.doi. org/10.1016/S1878-3317(10)60030-7.
7. Vernooy, K., Delhaas, T., Cremer, O.L., Di Diego, J.M., Oliva, A., Timmermans, C. et al. Electrocardiographic changes predicting sudden death in propofol-related infusion syndrome. Heart Rhythm, 2006, 3 (2), 131- 137.
8. Liolios, A., Guérit, J.M., Scholtes, J.L., Raftopoulos, C., Hantson, P. Propofol infusion syndrome associated with short-term large-dose infusion during surgical anesthesia in an adult. Anesth Analg, 2005, 100 (6), 1804-1806.
9. Fong, J.J., Sylvia, L., Ruthazer, R., Schumaker, G., Kcomt, M., Devlin, J.W. Predictors of mortality in patients with suspected propofol infusion syndrome. Crit Care Med [Internet], 2008, 36 (8), 2281-2287. Available from: http://content.wkhealth.com/linkback/ openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00003246- 200808000-00010%5Cnhttp://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/18664783.
10. Wolf, A., Weir, P., Segar, P., Stone, J. Impaired fatty acid oxidation in propofol infusion syndrome Relation between occurrence of type 1 diabetes and asthma. Lancet, 2001, 357, 606-607.