Op de jongste meeting van de HFA (Heart Failure Association, een afdeling van de European Society of Cardiology) in Parijs, was een aantal sessies aan harttransplantatie gewijd. Het is namelijk 50 jaar geleden dat Christian Barnard in Zuid-Afrika het eerste hart transplanteerde, enkele maanden later gevolgd door Norman Shumway, in de Verenigde Staten. Sindsdien is er heel wat vooruitgang geboekt, vooral op het gebied van immunosuppressiva. Zo heeft de komst van ciclosporine in de jaren 80 de techniek van harttransplantatie echt vleugels gegeven.

We hebben van de gelegenheid geprofiteerd om een vraag te stellen aan professor Braunwald, uit Boston. Eugene Braunwald, geboren in 1929, is een levende legende in de cardiologie. Hij is de auteur van een wereldberoemd referentiewerk dat aan zijn tiende uitgave zit, deed tal van studies, maar nam dus ook actief deel aan het medische congres in Parijs, niet alleen als voorzitter, maar ook als aandachtig luisteraar tijdens bepaalde presentaties en als spreker in andere sessies. We vroegen professor Braunwald of we ooit in staat zullen zijn om hartfalen uit de wereld te helpen of te genezen. Eerst zei hij dat genezing wat hem betreft een 'secundair probleem' is, om vervolgens - en tot verbazing van de aanwezigen die dit soort sessies bijwonen - kordaat over te stappen op preventie. Zo herinnerde hij eraan dat coronairlijden, of atherosclerose, in onze geïndustrialiseerde samenleving de oorzaak is van ruim drie kwart van de gevallen van hartinsufficiëntie. Volgens hem is cholesterol, en meer bepaald LDL-cholesterol, de belangrijkste risicofactor. Het spreekt vanzelf dat we dankzij de behandeling met statines een grote sprong voorwaarts hebben kunnen zetten, omdat we daarmee het leven van de patiënten kunnen verlengen en hun levenskwaliteit kunnen verhogen. Toch heeft dat het probleem van hartinsufficiëntie niet in dezelfde mate kunnen terugdringen. De incidentie daarvan neemt ook vandaag nog toe.

Volgens hem moeten we veeleer de wortels van het probleem aanpakken. Hij verwijst in dat verband naar bepaalde primitieve volkeren, bepaalde personen met een genetische mutatie en bepaalde diermodellen met een zeer laag gehalte van LDL-cholesterol die niet of nauwelijks atherosclerotische letsels ontwikkelen. Als je bij wijze van secundaire preventie maar ook als primaire preventie een behandeling start bij mensen die ouder zijn dan 45 tot 50 jaar, is de atherosclerose stiekem al volop aan de gang. Met name in de primaire preventie zijn de compliantie en de therapietrouw ten aanzien van statines verre van perfect. Sommige desinformatiecampagnes hebben zelfs twijfel gezaaid over de veiligheid en het nut van statines, met alle rampzalige gevolgen van dien doordat patiënt stoppen met dit soort geneesmiddelen, ook al hebben die hun strepen ruimschoots verdiend.

Onlangs werden ronduit indrukwekkende resultaten inzake reductie van LDL-cholesterol behaald met de therapeutische klasse van de PCSK9-remmers (proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9). De proteïne PCSK9 is een enzym dat de afbraak van de LDL-receptoren bevordert, wat het aantal receptoren op het oppervlak van de cellen vermindert, waardoor het LDL-matabolisme dus afgeremd wordt. Deze nieuwe therapeutische klasse bestaat uit monoklonale antilichamen die (1-maal om de 2-4 weken) subcutaan geïnjecteerd worden. Dat neutraliseert de PCSK9 en zorgt ervoor dat de eliminatie van de LDL-cholesterol sterk bevorderd wordt en dat het gehalte ervan in het bloed drastisch daalt. Deze doeltreffende stoffen zijn nu op de markt, maar ze kosten veel en passen maar moeilijk in de primaire preventie bij jonge volwassenen zonder symptomen. Bovendien doet het gebruik van antilichamen ook vragen rijzen over het langetermijneffect op immunologisch vlak.

Nog recentelijker hebben vorsers een meer fundamentele aanval ingezet op de PCSK9, door de productie van dat eiwit gentechnologisch te blokkeren via het gebruik van siRNA (small interfering RNA). Dat zijn kleine RNA's die specifieke sequenties messenger RNA kunnen binden, om zo de expressie van genen tegen te houden. Sciencefiction? Misschien niet, als we een gloednieuwe fase I-studie mogen geloven die dit jaar gepubliceerd werd ('A highly durable RNAi therapeutic inhibitor of PCSK9, K. Fitzgerald et al, NEJM, 2017, 376, 41') en waarbij dit soort stof werd gebruikt: inclisiran, een stof die de synthese van PCSK9 tegengaat. Een subcutane injectie van 300 mg inclisiran verlaagde het PCSK9-gehalte met 75 % en het LDL-cholesterolgehalte met 50 % in vergelijking met de startwaarden en dat gedurende ruim zes maanden. De stof werd ook al klinisch getest in een multicentrische, gerandomiseerde fase II-studie (Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol, K. Ray, NEJM, 376, 1430) met 501 patiënten. Die kregen een of twee doses placebo of inclisiran (200, 300 of 500 mg). De beste resultaten werden bereikt met de dosis van 300 mg, toegediend op dag 1 en dag 90; de gehaltes PCSK9 en LDL-cholesterol waren na 8 maanden met respectievelijk bijna 60 % en 40 % afgenomen ten opzichte van de startwaarden, wat zonder meer een indrukwekkend resultaat is. Bijna de helft van de patiënten die dat laatste schema volgden, had een LDL-cholesterolgehalte dat lager was dan 50 mg/dl. De injecties werden algemeen goed verdragen, wat ook mooi meegenomen is.

De weg is nog lang en natuurlijk moet de langetermijnveiligheid van dit soort medicatie nog worden bepaald, en moet de doeltreffendheid in de secundaire preventie bij een hoogrisicopopulatie nog worden aangetoond voor we de primaire preventie kunnen aanpakken. Professor Braunwald wou echter een heel duidelijke en optimistische boodschap brengen. Wat hij voor ogen heeft op de lange termijn is een echte vaccinatie tegen atherosclerose, de belangrijkste doodsoorzaak in onze westerse wereld. Met een jaarlijkse injectie van dit type geneesmiddel vanaf de leeftijd van 30 jaar, een beetje zoals een griepprik, kunnen we atherosclerose en coronairlijden in de toekomst misschien voorkomen. Dus als Braunwalds droom werkelijkheid wordt, kunnen we ook de meeste gevallen van hartinsufficiëntie vermijden. 'If you can dream it, you can do it'. Het lijkt wel een zin uit een Disneyfilm, maar een kniesoor die daarover valt.