Congresverslag van de BSC 2017

De laatste jaren zijn belangrijke vragen gerezen over de optimale behandelingsduur met duale antiplaatjestherapie (DAPT) na een doorgemaakt acuut coronair syndroom (ACS). Deze sessie, georganiseerd tijdens het 36ste Congres van de Belgian Society of Cardiology, probeert in dit kader een overzicht te geven van de huidige stand van zaken en nieuwe relevante studies om zo een consensus te vinden voor de optimale DAPT-duur na een ACS, anno 2017. Dr. Beauloye (Brussel) en prof. Sinnaeve (Leuven) bespreken in deze sessie respectievelijk gegevens over DAPT tijdens het 1ste jaar na ACS en (nieuwe) gegevens over verlengde DAPT (> 1 jaar) na ACS.

Retrospectieve data tonen dat ACSpatiënten, ondanks de vooruitgang die de laatste decennia werd geboekt, een hoog risico behouden voor recidief. Dit risico op nieuwe atherotrombotische complicaties is niet alleen beperkt tot het 1ste jaar na het event, maar houdt aan in de daaropvolgende jaren. Dit risico blijkt ook onafhankelijk van de initiële presentatie (STEMI/NSTEMI/UA).

Het eerste jaar na een ACS

De huidige richtlijn om DAPT 12 maanden lang te geven na een doorgemaakt ACS is vooral gebaseerd op literatuur van eind jaren 90-begin jaren 2000. Sinds de CURE-trial,¹ die patiënten randomiseerde na een doorgemaakt ACS (UA of NSTEMI) naar een behandeling met ASA of met ASA + clopidogrel, stelde men een significante risicoreductie vast van MACE na 1 jaar (HR: 0,80, 95 % CI: 0,72-0,90), vooral dankzij een significante reductie in het optreden van een nieuw myocardinfarct (6,7 % in de ASA-groep vs. 5,2 % in clopidogrel + ASA-groep, HR: 0,77). Het werd ook duidelijk dat DAPT dit risico niet enkel in de 1ste maand na ACS kon verminderen, maar ook superieur was aan ASA in monotherapie in de periode tussen 1 maand en 1 jaar na ACS. Zowel in de medicamenteus behandelde patiënten (in de CURE-trial: 63 %!), de PCI-groep (23 %) en de CABG-groep (16,5 %) was er een significante risicoreductie in de met clopidogrel behandelde groep. De keerzijde van de medaille was het frequenter optreden van majeure en mineure bloedingen (3,7 % vs. 2,7 %, RR: 1,38, 95 % CI: 1,13-1,67, p < 0,001), echter zonder significante stijging van fatale bloedingen.

Sinds het beschikbaar worden van nieuwegeneratie- DES-stents, waarbij de zorg omtrent stenttrombose minder groot was, werd de vraag gesteld of een korter DAPT-regime even doeltreffend zou zijn. Meerdere studies hebben deze vraag proberen te beantwoorden, waaronder de ISAR-SAFE 2014-studie. Hierbij werden patiënten 6 maanden na stentimplantatie gerandomiseerd naar 6 maanden extra clopidogrel versus placebo. Dit was een neutrale studie en 6 maanden extra clopidogrel bleek geen voordeel op te leveren, behalve bij laagrisicopatiënten. Ook in de PRODIGY-studie, waar 2000 (hoofdzakelijk met ACS) patiënten werden gerandomiseerd naar 6 maanden versus 24 maanden DAPT bleek er geen duidelijk voordeel voor verlengde DAPT, behalve dat er significant minder bloedingen waren in de 6 maanden-cohorte. Een meta-analyse, gepubliceerd in Lancet (Palmerini et al., 2015), toonde aan dat verlengde DAPT-behandeling (> 1 jaar) niet significant beter was dan een behandeling van 1 jaar en vooral dat niet bewezen kon worden dat DAPT veilig verkort kan worden tot 6 maanden bij ACS-patiënten.²

Alle studies hierboven werden uitgevoerd met clopidogrel. Meer recent blijken prasugrel en ticagrelor een additioneel voordeel in vergelijking met clopidogrel te hebben wat betreft risicoreductie van een nieuw trombo-embolisch event. De TRITON-studie (prasugrel) en de PLATO-studie ticagrelor, hoewel qua studiedesign niet helemaal gelijk, konden aantonen dat deze beide een voordeel bieden ten opzichte van clopidogrel in het voorkomen van nieuwe en recurrente events in het 1ste jaar na het initiële event. Dit voordeel bleek aanwezig in een brede waaier van subgroepen, onder andere patiënten met diabetes, STEMI en NSTE-ACS. Vergeleken met clopidogrel, verbetert ticagrelor de outcome, inclusief een significante (all-cause) mortaliteitsreductie, ook in de conservatief en met CABG-behandelde ACSpatiënten. Dit voordeel manifesteert zich opnieuw niet alleen in de 1ste maand na ACS, maar ook in de periode van de 2de maand tot maand 12 na ACS. Prasugrel kon ook een voordeel aantonen op het vlak van reductie van nieuwe ischemische events (maar niet op het vlak van mortaliteit) van ACS-patiënten voor de PCI-subgroep. Het was echter niet beter dan clopidogrel in de conservatief behandelde groep.

Samengevat werd er gesteld dat DAPT gedurende 1 jaar de standaardstrategie is (klasse IA-indicatie, ESC-guidelines 2015, tabel 1). Kortere DAPT-duur moet de uitzondering zijn bij een zeer hoog bloedingsrisico en moet afgewogen worden tegen het residueel trombotisch risico. De toepasbaarheid en bruikbaarheid van bloedingsscores zijn beperkt. Daarenboven is de DAPT-duur onafhankelijk van het type van interventie bij ACS-patiënten.

DAPT langer dan 1 jaar na ACS: wie, wanneer en waarom?

In de periode tussen jaar 1 na acuut coronair event (dus na stopzetting DAPT volgens de huidige richtlijnen) en jaar 4 na ACS ondergaat tot 20 % van de patiënten (die vrij waren van event in jaar 1 na ACS!) een nieuw event (Zweedse registry, EHJ 2015). Bij ouderen en bij patiënten met hoog risico (repetitief AMI, CABG, perifeer vasculair lijden, nierinsufficiëntie) bleek dit risico nog hoger te liggen. Mogelijk zouden deze patiënten dus voordeel halen uit verlengde DAPT-behandeling?

Enkele studies hebben geprobeerd het effect van verlengde DAPT-duur te bestuderen. De CHARISMA-trial was een neutrale studie (geen voordeel langer regime ASA + clopidogrel), behoudens een secundaire analyse bij patiënten die al een event hadden ondergaan, bij wie verlengde DAPT wel een voordeel bleek op te leveren.

De DAPT-trial toonde dat het verlengen van de DAPT-duur van 12 m naar 30 m met clopidogrel of prasugrel na DES, het risico op MACE kon verminderen bij patiënten zonder event in het 1ste jaar na PTCA. Ook in post-ACS-patiënten (DAPT-trial: 42 %) bleef dit voordeel naar MACE-reductie consistent. Opvallend was een kleine 'catch-up' van ischemische events, in de periode kort na de stopzetting van DAPT, onafhankelijk van wanneer dit gebeurde (na 12 maanden of na 30 maanden).

In 2015 is de PEGASUS-TIMI 54-studie verschenen.³ Deze heeft patiënten die 1 tot 3 jaar geleden AMI hadden ondergaan, met 1 additionele risicofactor, gerandomiseerd naar een behandeling met ASA + ticagrelor 90 mg BID, een behandeling met ASA + ticagrelor 60 mg BID of een behandeling met ASA + placebo. Beide ticagrelor-groepen bleken superieur ten opzicht van monotherapie met ASA (respectievelijk HR: 0,85, p = 0,0008 en HR: 0,84, p = 0,004) naar MACE (CV-dood, AMI, CVA) (figuur 1). Echter wel opnieuw ten koste van een significante toename in bloedingsrisico (TIMI majeure en mineure bloedingen), zonder een significant verschil in aantal fatale of intracraniële bloedingen. Ook bleek dat in de 60 mg BID-groep dit bloedingsrisico minder groot was, hoewel deze even efficiënt bleek in het voorkomen van MACE. Omgerekend kunnen met ticagrelor 60 mg BID zo 42 majeure events (CV-dood, AMI, CVA) voorkomen worden, ten koste van 31 TIMI majeure bloedingen. Daarenboven bleek de 60 mg BID-dosis minder vaak dyspneuklachten (bekende bijwerking van ticagrelor) of brady-aritmie te veroorzaken.

Recent heeft de Belgische werkgroep voor Acute Cardiologie een position paper gepubliceerd over het bovenstaande onderwerp,⁴ met specifieke aandacht voor welke patiënten tot deze hoogrisicogroepen behoren. Ook praktische richtlijnen rond het continueren van verlengde DAPT worden hierin besproken.

Hoewel de PEGASUS TIMI-studie een deel van onze vragen over verlengde DAPT heeft kunnen beantwoorden, blijven er nog vragen onbeantwoord:

• Wat is de ideale 'long term' behandelingsduur (3 jaar? - 5 jaar? - levenslang?) bij hoogrisicopatiënten?
• Is clopidogrel een waardig alternatief voor verlengde DAPT-behandeling?
• Is de behandeling met lage dosis van ticagrelor (60 mg BID) ook efficiënt in het eerste jaar na ACS (en heeft ze dan ook lager bloedingsrisico dan de hogere dosis?)
• Is er een plaats voor P₂Y₁₂-inhibitoren in monotherapie na ACS, en zo ja, in welke fase?
• is de DAPT-bloedingsscore toepasbaar, gezien niet gevalideerd bij ACSpatiënten en niet onderzocht bij lowdose ticagrelor?

Conclusie

Er is voldoende bewijskracht om het merendeel van ACS-patiënten gedurende 1 jaar met DAPT te behandelen. Rekening houdend met recente studies, moeten hoogrisicopatiënten (in de afwezigheid van verhoogd bloedingsrisico) continueren met DAPT (namelijk lage dosis ticagrelor), bij voorkeur zonder onderbreking, ook na 1 jaar na ACS. Subanalyses van o.a. PEGASUS-TIMI 54/DAPT en nieuwe gegevens zullen hopelijk de resterende vragen over de optimale DAPT-termijn na ACS beantwoorden.

Referenties

1. CURE-trial: Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation. N Engl J Med, 2001, 345, 494-502.
2. Palmerini T., et al. Mortality in patients treated with extended duration dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a pairwise and Bayesian network meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2015, 385, 2371-2382.
3. Bonaca, M. et al. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2015, 372, 1791-1800.
4. Sinnaeve, P et al. One-year and longer dual antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: a Belgian position paper. Acta Cardiologica, 2017, Feb, 72.