Congresverslag BSC 2017

Inleiding

Patiënten met diabetes hebben een tweetot viermaal verhoogde kans op coronair hartlijden en tot 60 % van de mortaliteit binnen deze patiëntengroep is toe te schrijven is aan cardiovasculaire ziekte. Nieuwere antidiabetica hebben een gunstig effect op harde cardiovasculaire eindpunten aangetoond. Sindsdien is er een hernieuwde interesse in de behandeling van diabetes mellitus vanuit de cardiologische wereld. Daarnaast wordt het nut van screening naar asymptomatisch coronairlijden bij diabetespatiënten ter discussie gesteld. Gezien het alsmaar toenemende aantal van patiënten met diabetes mellitus, alsook de alsmaar hoger oplopende kosten voor de sociale zekerheid, is een kritische evaluatie van de evidentie hierover noodzakelijk.

Op het congres van de Belgian Society of Cardiology werd daarom door de Young Cardiologist Club een sessie georganiseerd rond dit onderwerp.

In het eerste deel werd door prof. dr. Michel Hermans (UCL/CU St-Luc), een overzicht gegeven van de verschillende risicofactoren voor micro- en macrovasculaire aandoeningen. Daarnaast werden de cardiovasculaire effecten van de antidiabetica samengevat. Prof. Dr. Guntram Schernthaner (Medical University Vienna, Oostenrijk) presenteerde praktische richtlijnen rond het starten of aanpassen van een antidiabeticum in de cardiologische praktijk. Bovendien werd door prof. dr. Johan De Sutter (UGent/ AZ Maria Middelares Gent) een overzicht gegeven van de huidige evidentie rond screening naar coronairlijden van asymptomatische diabetici.

Diabetes en cardiovasculair lijden

Een chronisch verhoogde bloedsuikerspiegel geeft voornamelijk aanleiding tot microvasculaire aantasting: diabetische retinopathie, polyneuropathie en diabetische nefropathie. Een direct verband tussen chronische hyperglykemie en macrovasculaire ziekte (coronair hartlijden, perifeer arterieel lijden en cerebrovasculair lijden) werd nooit overtuigend aangetoond en is enkel gebaseerd op epidemiologische data. Macrovasculair lijden daarentegen wordt voornamelijk veroorzaakt door de klassieke risicofactoren zoals leeftijd, geslacht, arteriële hypertensie, roken en een verhoogd LDL-C. Hiernaast zijn er echter ook 'cardiometabole' risicofactoren (overgewicht, metabool syndroom, insulineresistentie/hyperinsulinisme, chronisch nierlijden en atherogene dyslipidemie). Deze veroorzaken enerzijds macrovasculaire aandoeningen en anderzijds hebben ze ook hun invloed op het ontwikkelen van en de ernst van diabetes mellitus type 2. Het verband tussen cardiovasculaire ziekte en diabetes mellitus 2 is dus indirect.

Preventie van diabetescomplicaties moet dus allereerst focussen op een multifactoriële aanpak van cardiovasculaire risicofactoren.^{1, 2}

Effect van antidiabetica op cardiovasculaire eindpunten

Metformine is sinds decennia bekend voor haar gunstige cardiovasculair profiel.

Studies met DPP4-inhibitoren (SAVORTIMI- 53; EXAMINE; TECOS) hebben de cardiovasculaire veiligheid van deze klasse bewezen, maar hebben geen reductie van de incidentie van macrovasculair lijden kunnen aantonen.

In de PROactive-studie, werd met pioglitazon (Actos®) een gunstig effect op insulineresistentie, atherogene dyslipidemie en metabool syndroom gezien, met een reductie van de macrovasculaire aantasting. Gezien deze stof aanleiding geeft tot vochtstapeling werd in deze patiëntengroep wel een verhoogde incidentie van hartfalen vastgesteld.³

Empagliflozine (Empa-Reg; Jardiance®), een inhibitor van de SGLT2-proteïne in de proximale tubulus van het nefron, geeft aanleiding tot toegenomen glucosurie. Naast een gunstig effect op macrovasculaire ziekte werd een bijna onmiddellijke daling van het aantal opnames voor hartfalen gezien.⁴

Daarnaast heeft liraglutide (Leader; Victoza ®), een GLP-1-analoog, een gunstig effect aangetoond wat betreft macrovasculaire complicaties.⁵ Semaglutide (SUSTAIN-6) heeft eveneens een gunstig profiel. In deze studie werd wel een stijging van diabetische retinopathie vastgesteld, mogelijk een beperkende factor van deze molecule.⁶ Intrigerend is dat lixisenatide (Elixa), een andere GLP- 1-analoog, geen effect op macrovasculaire ziekte heeft kunnen aantonen.⁷ Het is onduidelijk of dit een minder krachtige molecule betreft, of dat het verschil te wijten is aan de keuze voor een minder hard gecombineerd eindpunt, namelijk hospitalisatie voor instabiele angor.

De SGLT-2-inhibitoren en de GLP-1-analogen hebben echter een verschillend cardiovasculair profiel. De SGLT2-inhibitoren vertoonden een trend tot een hoger aantal ischemische CVA's, in tegenstelling tot de GLP-1-analogen. Het mechanisme hiervan is onvoldoende bekend, maar berust mogelijk deels op hemoconcentratie. Daarentegen werd bij liraglutide een verhoging van het cystatine C vastgesteld, wat deze molecule minder geschikt maakt in de hartfalenpopulatie.

Diabetesmedicatie bij patiënten met cardiovasculair lijden

Bij de keuze voor glucoseverlagende therapie bij patiënten met cardiovasculair lijden, moet een voorkeur gegeven worden aan molecules met een laag risico op hypoglykemie. Ernstige hypoglykemie gaat immers gepaard met een hoger risico op macrovasculaire events en mortaliteit.⁸ Sulfonylurea, gliniden en insuline moeten daarom bij voorkeur vermeden worden.

Daarnaast moet rekening gehouden worden met het cardiovasculaire profiel van de patiënten. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct werd een gunstig effect op macrovasculaire complicaties gezien met pioglitazon, liraglutide, semaglutide en empagliflozine.

Aangezien er bij de behandeling met pioglitazon een hogere incidentie van hospitalisaties voor hartfalen werd gezien en bij liraglutide een verhoging van het cystatine C, zijn deze molecules minder aangewezen als er een klinisch beeld van hartfalen is.

Bijzondere aandacht moet besteed worden aan patiënten met chronisch nierlijden, aangezien deze het hoogste risico op cardiovasculaire aandoeningen hebben. Daarenboven kunnen de meeste antidiabetica niet gebruikt worden of moet een dosisreductie doorgevoerd worden bij dalende GFR. Bij patiënten in hemodialyse kunnen alleen insuline, sitagliptine, linaglipitine, pioglitazon en repaglinide gebruikt worden.⁹ Actueel is er geen plaats voor empagliflozine als de GFR < 60 ml/' bedraagt, niettegenstaande de observatie van een nefroprotectief effect op lange termijn na een initiële beperkte daling in GFR.

Ten slotte werd bij empagliflozine een (niet-significante) trend tot hoger aantal CVA's gezien. Daarom kan in het geval van een voorgeschiedenis van een CVA de voorkeur gegeven worden aan pioglitazon, die een reductie van het aantal CVA's heeft aangetoond. Liraglutide toonde in LEADER eveneens een trend, weliswaar niet significant, tot een lager aantal CVA's.

Screening naar asymptomatisch coronairlijden bij patiënten met diabetes mellitus

Zowel de Amerikaanse, als de Europese richtlijnen geven weinig concrete richtlijnen en richten zich hoofdzakelijk tot de hoogrisicopatiënten (ESC guidelines 2013 en American Diabetes Association).^{10, 11}

Zowel bij functionele testen (cycloergometrie al dan niet met nucleaire beeldvorming of dobutamine-stressechocardiografie), als bij anatomische testen (calciumscore of CT-coronarografie), kunnen in 8 % (cyclo-mibi) tot 25 % (cyclo-ergometrie) van de patiënten afwijkingen vastgesteld worden. De significantie van deze afwijkingen is echter onduidelijk. Een negatieve test verlaagt de kans op coronairlijden bij deze populatie echter maar gedurende 2-3 jaar (SPECT), of 5 jaar (lage calciumscore). De 'houdbaarheid' van een negatieve test ligt dus gevoelig lager dan in de algemene populatie.

De aanwezigheid van afwijkingen, en de toenemende ernst van de geobserveerde abnormaliteiten zijn echter wel predictief voor cardiovasculair lijden op termijn. De vraag dient gesteld te worden of ingrijpen op deze coronaire afwijkingen ook leidt tot minder cardiovasculaire ziekte. Ook hier zijn de studies tot op heden alle ontgoochelend gebleken en heeft revascularisatie tot op heden geen meerwaarde kunnen betekenen.

In een systematische review werden deze gegevens samengevat.¹² De auteurs concluderen dat er momenteel geen voordeel is om patiënten met diabetes te screenen voor asymptomatisch coronairlijden. Indien asymptomatisch, is het aantal patiënten dat met niet-invasieve testen gediagnostiseerd wordt met belangrijk coronairlijden en dan ook een revascularisatie ondergaat, laag. Daarnaast is de klinische meerwaarde van revascularisatie bij asymptomatisch coronairlijden laag. Gezien het bovenstaande is de kosteneffectiviteit van dergelijke screening tot op heden nog niet aangetoond.

Algemene conclusie

We kunnen besluiten dat, ter preventie van cardiovasculaire mortaliteit in patiënten met diabetes mellitus, een multifactoriële aanpak noodzakelijk is. Correctie van alle risicofactoren is noodzakelijk om zowel de micro- als de macrovasculaire complicaties te voorkomen. Bij patiënten met coronairlijden en diabetes moet de voorkeur gegeven worden aan een SGLT2-inhibitor in geval van hartfalen, of aan een GLP1-receptoragonist in geval van atherosclerotisch lijden indien onvoldoende resultaat van behandeling met metformine. Bij screening van asymptomatische diabetici kunnen, afhankelijk van het risicoprofiel, vaak afwijkingen op functionele of anatomische testen worden opgemerkt. Tot op heden heeft geen enkele niet-invasieve test een meerwaarde kunnen aantonen om de overleving te verbeteren of om het aantal cardiovasculaire events te verminderen. De indicatie voor het opsporen van coronairlijden moet in deze patiëntenpopulatie dan ook op een individuele basis bepaald te worden.

Referenties

1. UK prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ, 1998, 317, 703-713.
2. Gaede, P., Vedel, P., Larsen, N., Jensen, G.V., Parving, H.H. Pedersen, O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2003, 348, 383-393.
3. Dormandy, J.A., Charbonnel, B., Eckland, D.J., Erdmann, E., Massi-Benedetti, M., Moules, I.K. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366, 1279-1289.
4. Zinman, B., Wanner, C., Lachin, J.M., Fitchett, D., Bluhmki, E., Hantel, S. et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, 2117-2128.
5. Marso, S.P., Daniels, G.H., Brown-Frandsen, K., Kristensen, P., Mann, J.F., Nauck, M.A. et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016, 375, 311-322.
6. Marso, S.P., Bain, S.C., Consoli, A., Eliaschewitz, F.G., Jódar, E., Leiter, L.A. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016, 375, 1834-1844.
7. Pfeffer, M.A., Claggett, B., Diaz, R., Dickstein, K., Gerstein, H.C., Køber, L.V. et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med, 2015, 373, 2247-2257.
8. Zoungas, S., Patel, A., Chalmers, J., de Galan, B.E., Li, Q., Billot, L. et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med, 2010, 363, 1410-1418.
9. Schernthaner, G., Mogensen, C.E., Schernthaner, G.H. The effects of GLP-1 analogues, DPP-4 inhibitors and SGLT2 inhibitors on the renal system. Diab Vasc Dis Res, 2014, 11, 306-323.
10. American Diabetes Association. Consensus development conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes: 10-11 February 1998, Miami, Florida. Diabetes Care, 1998, 21, 1551-1559.
11. Rydén, L., Grant, P.J., Anker, S.D., Berne, C., Cosentino, F., Danchin, N. et al. ESC Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J, 2013, 34, 3035-3087.
12. Bauters, C., Lemesle, G. Screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMC Cardiovasc Disord, 2016, 16, 90.