PCI versus bypasschirurgie bij hoofdstamstenose

Coronaire bypasschirurgie (CABG) geldt al lange tijd als 'gouden standaard' voor de behandeling van patiënten met een hoofdstamstenose. De techniek van de percutane coronaire interventie (PCI) is de voorbije 20 jaar echter zodanig verfijnd dat de resultaten van PCI en CABG alsmaar meer convergeren. De SYNTAX-studie¹ was een eerste 'landmark' studie waarin werd aangetoond dat bij patiënten met meervatslijden een interventionele benadering vergelijkbare langetermijnsresultaten oplevert als CABG bij patiënten met een lage tot intermediaire coronaire stenosecomplexiteit. Uit een substudie van de SYNTAX-studie bestaande uit de patiënten met een hoofdstamstenose bleek al eerder dat PCI en CABG vergelijkbare vijfjaarsresultaten naar outcome opleveren, met een lager aantal beroertes in de PCI-groep ten koste van een hoger percentage heringrepen. ² Belangrijk te vermelden is dat deze resultaten werden verkregen met de eerste generatie drug-eluting stents (TAXUS Express, Boston Scientific). In dezelfde lijn kon een Koreaanse non-inferiority- studie, met een sirolimus-eluting stent van de eerste generatie (CYPHER, Cordis), gelijkaardige resultaten aantonen op het gecombineerd eindpunt van mortaliteit, myocardinfarct of cerebrovasculair accident (CVA) na 2 jaar en dit ten koste van significant meer targetvesselrevascularisatie in de PCI-groep.³ Deze studie miste echter aan power en de non-inferiority-marge was te groot om definitieve conclusies te trekken. Niettegenstaande deze bemerkingen werd de indicatie voor hoofdstam-PCI in patiënten met stabiele coronaire ziekte in de laatste ESC/EACTS-guideline over myocardiale revascularisatie reeds geüpgraded naar een klasse I-aanbeveling voor patiënten met een lage SYNTAXscore (< 22) en een klasse IIa-indicatie voor patiënten met een intermediaire SYNTAX-score (22-32).⁴ Voor patiënten met de hoogste SYNTAX-score (> 32) werd PCI niet aanbevolen.

EXCEL-trial

De EXCEL-trial⁵ (Evaluation of Xience Prime versus Coronary Artery Bypass Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization) werd opgezet als de eerste grote gerandomiseerde studie over het gebruik van drug-eluting stents van de tweede generatie bij patiënten met een hoofdstamstenose en een lage tot intermediaire SYNTAX-score (≤ 32). De studie ging van start in september 2010. Er werden in totaal 2 905 patiënten gerecruteerd op 126 deelnemende sites in 17 verschillende landen. 1 905 patiënten werden gerandomiseerd en 1 000 patiënten werden in een study registry geïncludeerd. De studie werd afgesloten in maart 2014. 948 patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met PCI met kobalt-chroom everolimus-eluting stents (EES, Xience, Abbott Vascular) en 957 patiënten naar behandeling met CABG. Het primaire eindpunt was een combinatie van overlijden, beroerte en myocardinfarct op 3 jaar. Secundaire eindpunten waren de combinatie van overlijden, beroerte en myocardinfarct op 30 dagen en de combinatie van overlijden, beroerte, myocardinfarct en ischemiegedreven revascularisatie op 3 jaar. De resultaten met PCI of CABG waren vergelijkbaar voor het gecombineerde primaire eindpunt op 3 jaar (15,4 % vs. 14,7 %, respectievelijk, p = 0,98) maar significant in het voordeel van PCI versus CABG na 30 dagen (4,9 % vs. 7,9 %, respectievelijk, p = 0,008). Wanneer ook ischemiegedreven revascularisatie werd meegenomen in het eindpunt op 3 jaar was er een niet-significante trend in het voordeel van CABG versus PCI (19,1 % vs. 23,1 %, respectievelijk, p = 0,1). Voor PCI bleek verder ook een belangrijk morbiditeitsvoordeel op korte termijn met duidelijk minder periprocedurele majeure bloedingen, infecties, majeure ritmestoornissen of kans op nierfalen. Volgens hoofdonderzoeker, dr. Gregg Stone, Colombia University, NY, tonen de 3 jaar follow-upresultaten van EXCEL duidelijk aan dat PCI met tweedegeneratie- EES een aanvaardbaar alternatief is voor CABG bij patiënten met een lage tot intermedaire laesiecomplexiteit en dat PCI bij sommige geselecteerde patiënten wellicht zelfs de voorkeur geniet. De resultaten van de EXCEL-trial werden op 31 oktober gepubliceerd in de New England Journal of Medicine.

NOBLE-trial

Gelijktijdig met EXCEL werden de resultaten van de NOBLE-trial⁶ (Nordic- Baltic-British Left Main Revascularization Study) voorgesteld. Deze trial werd simultaan gepubliceerd in de Lancet. NOBLE was een prospectieve, open-label, non-inferiority trial met 36 deelnemende centra uit het Verenigd Koninkrijk, Scandinavië, Finland en de Baltische staten Estland en Letland en liep van december 2008 tot januari 2015. Patiënten met stabiele angina, onstabiele angina of NSTEMI en een hoofdstamstenose (met niet meer dan 3 additionele niet-complexe^$ coronaire laesies) werden gerandomiseerd naar PCI (n = 598) met (voornamelijk biolimus) drug-eluting stents van de tweede generatie (Biomatrix, Biosensors) versus CABG (n = 603). Patiënten met een acuut ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI < 24 u) of patiënten met een levensverwachting kleiner dan 1 jaar werden uitgesloten van de studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van mortaliteit, niet-proceduregerelateerd myocardinfarct, coronaire revascularisatie en beroerte tijdens 5 jaar follow-up (mediane follow-up van 3 jaar). Dit was significant in het voordeel van CABG (29 % vs. 19 %, HR 1,48 respectievelijk voor PCI vs. CABG, p = 0,007), voornamelijk gedreven door niet-proceduregerelateerd myocardinfarct (p = 0,004), het totale aantal revascularisatieprocedures (p = 0,03) en in mindere mate een trend naar een hoger aantal beroertes (p = 0,07). Totale en cardiale mortaliteit was echter niet-significant verschillend. De resultaten van NOBLE lijken dan ook op het eerste zicht te suggereren dat CABG op langere termijn betere resultaten oplevert. Een interessante observatie - als we evenwel alleen harde eindpunten, zoals cardiale en totale mortaliteit in NOBLE in ogenschouw nemen - zijn de resulaten op 30 dagen en 1 jaar, welke een numeriek (niet-significant) voordeel laat zien voor PCI vs. CABG (0,3 % vs. 1,2 % voor zowel de totale als de cardiale mortaliteit op 30 dagen en 1,4 % vs. 2,2 % voor cardiale mortaliteit versus 1,5 % vs. 2,9 % voor totale mortaliteit op 1 jaar). Op 5 jaar blijkt er eveneens geen verschil tussen PCI en CABG wat betreft mortaliteit (36 vs. 33 events, respectievelijk) en cardiale sterfte (14 vs. 15 events, respectievelijk) (tabel 1).

Gelijkenissen en belangrijke verschillen tussen EXCEL en NOBLE

Hoewel beide studies het antwoord op eenzelfde vraag proberen te vinden, verschillen deze trials toch op een aantal belangrijke punten (tabel 2).⁷ Deze verschillen verklaren wellicht de discordante resultaten van beide studies. Vooreerst verschillen de trials qua studiedesign. Er zijn andere klinische inclusie- en exclusiecriteria, verschillen in angiografische exclusiecriteria (SYNTAX-score > 32 of LM-diameter < 2,25 of > 4,25 mm in EXCEL versus 3 of meer additionele laesies of 1 of meer 'complexe$' laesies bovenop een hoofdstamstenose in NOBLE), sample size (1 905 vs. 1 200 patiënten, respectievelijk voor EXCEL en NOBLE), geïmplanteerde stent/(drug) (Xience/(everolimus) in EXCEL vs. Biomatrix /(biolimus) in NOBLE) en de gerapporteerde duur van de studie (tot 3 jaar (mediaan 3 jaar) in EXCEL vs. tot 5 jaar (mediaan 3 jaar) in NOBLE). Verder was er in beide studies discordantie in de anatomische definitie van wat als een significante hoofdstamstenose werd beschouwd (visueel ≥ 70 % diameter stenose of een hemodynamisch significante stenose (FFR ≤ 0,80) of op IVUS een minimale lumenoppervlakte van ≤ 6 mm bij letsels van 50-70 % diameter stenose in EXCEL of visueel ≥ 50 % diameter stenose of FFR ≤ 0,80 in NOBLE). Om het resultaat van PCI te optimaliseren werd zowel in EXCEL, als in NOBLE een IVUS-guided stentingstrategie aangeraden met IVUS zowel voor als na PCI. Qua bifurcatiestentingtechniek werd in beide studies de voorkeur gegeven aan een provisionele een-stent-cross-overtechniek, maar de keuze voor een primaire tweestenttechniek was toegestaan en werd overgelaten aan het klinische oordeel van de individuele operator. Mogelijke tweestenttechnieken waren T-stenting, T-stenting and small protrusion (TAP), mini-crush (reverse crush), of de culotte bifurcatie stenting techniek (met voorkeur voor de culottetechniek in NOBLE). Ten slotte zat er een belangrijk verschil in de gebruikte primaire en secundaire eindpunten. Ook interessant te vermelden is dat in NOBLE de Biomatrix-DES pas als standaard werd gebruikt na inclusie van de eerste 73 patiënten en dat er in 11 % van de patiënten een eerstegeneratie-DES werd geïmplanteerd. Een tweede caveat is dat gezien de follow-up van 5 jaar in NOBLE men zou kunnen denken dat deze studie de meeste waarde heeft om conclusies te trekken op lange termijn. Echter, de follow-up in NOBLE bedraagt nog maar bij ongeveer 1/3 van de patiënten de volledige 5 jaar en van iets meer dan 30 % van de patiënten is nog geen follow-updata beschikbaar langer dan 2 jaar na inclusie. Gezien de bovenstaande verschillen en caveats hoeft het niet te verbazen dat de resultaten van beide studies van elkaar afwijken en dat er tijdens de verschillende 'PRO and CON'-sessies op TCT 2016 over het gebruik van PCI bij hoofdstamstenose hevig over en weer werd gediscussieerd.

Welke besluiten trekken uit de verschillen van EXCEL en NOBLE?

PCI lijkt een aanvaardbaar en valabel alternatief voor CABG bij geselecteerde patiënten met lage tot intermediaire laesiecomplexiteit. De lage mortaliteit op lange termijn voor zowel CABG als PCI toont dat men met beide revascularisatietechnieken een excellente survival kan bereiken in stabiele patiënten met een hoofdstamstenose. Er is een bonus van een betere outcome op korte termijn voor PCI versus CABG (lagere mortaliteit, lagere periprocedurele morbiditeit, kortere hospitalisatieduur) maar dit tegen de kost van een hogere kans op een nietproceduregerelateerd myocardinfarct of nood aan revascularisatie van bestaande en/of nieuwe laesies op langere termijn. Alle experten geven elkaar gelijk als het erop aankomt om te wachten tot langere follow-upgegevens beschikbaar zijn (vermoedelijk tot 10 jaar of langer, rekening houdend met de verwachte late degeneratie van venegrafts) om definitieve besluiten te kunnen trekken over de superioriteit of non-inferioriteit van een van beide technieken. De hamvraag is of de uitkomst van NOBLE en EXCEL de huidige praktijk veel zal veranderen. Iedere operator zou nu de focus kunnen leggen op het eigen grote gelijk, voor interventionele cardiologen EXCEL, voor cardiochirurgen NOBLE. Belangrijker echter is dat interventionele cardiologen en cardiochirurgen elkaar blijven vinden in en rond het hartteam voor een open-minded discussie waar het belang van de patiënt en zijn individuele voorkeur voorop staat. Alea iacta est, quod non.

Referenties

1. Serruys, P.W., Morice, M.C., Kappetein, A.P., Colombo, A., Holmes, D.R., Mack, M.J. et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med, 2009, 360 (10), 961-972.
2. Morice, M.C., Serruys, P.W., Kappetein, A.P., Feldman, T.E., Stahle, E., Colombo, A. et al. Five-year outcomes in patients with left main disease treated with either percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting in the synergy between percutaneous coronary intervention with taxus and cardiac surgery trial. Circulation, 2014, 129 (23), 2388-2394.
3. Park, S.J., Kim, Y.H., Park, D.W., Yun, S.C., Ahn, J.M., Song, H.G. et al. Randomized trial of stents versus bypass surgery for left main coronary artery disease. N Engl J Med, 2011, 364 (18), 1718-1727.
4. Authors/Task Force members, Windecker, S., Kolh, P., Alfonso, F., Collet, J.P., Cremer, J. et al. 2014 ESC/ EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J, 2014, 35 (37), 2541-2619.
5. Stone, G.W., Sabik, J.F., Serruys, P.W., Simonton, C.A., Généreux, P., Puskas, J. et al. Everolimus-Eluting Stents or Bypass Surgery for Left Main Coronary Artery Disease. N Engl J Med, 2016, [Epub ahead of print].
6. Mäkikallio, T., Holm, N.R., Lindsay, M., Spence, M.S., Erglis, A., Menown, I.B. et al. Percutaneous coronary angioplasty versus coronary artery bypass grafting in treatment of unprotected left main stenosis (NOBLE): a prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet, 2016, [Epub ahead of print].
7. Campos, C.M., Christiansen, E.H., Stone, G.W., Serruys, P.W. The EXCEL and NOBLE trials: similarities, contrasts and future perspectives for left main revascularisation. EuroIntervention, 2015, 11, Suppl V, V115-119.

Noot

$ Complexe laesie: Lengte >25 mm, CTO, bifurcatieletsel waarvoor een 2-stent bifurcatie stenting techniek vereist was, laesie met sterk verkalkte/tortueuze coronaire morfologie.