PCSK9-remmers zijn opmerkelijke nieuwkomers bij de behandeling van hypercholesterolemie. Zowel in monotherapie als in combinatie met statines verlagen ze de LDL-cholesterolconcentratie zeer sterk. Op het symposium dat Sanofi - Regeneron heeft gehouden tijdens het recente congres van de Europese Vereniging voor Cardiologie in Rome, werd de potentiële plaats van PCSK9-remmers in de klinische prakijk besproken in het licht van de nieuwe richtlijnen.

PCSK9-remmers zijn een nieuwe klasse van geneesmiddelen die nog niet goed bekend is en in België maar sporadisch wordt gebruikt (omdat ze tot voor kort niet werd terugbetaald). De statines, die we al vele jaren gebruiken, remmen het HMG-CoA-reductase in de lever en zodoende de synthese van cholesterol. Meerdere gerandomiseerde studies hebben de werkzaamheid van statines bewezen in de secundaire preventie en bij hoogrisicopatiënten. Volgens meerdere meta-analyses daalt het cardiovasculaire risico meer naarmate je de LDL-cholesterol sterker verlaagt (het dogma van 'the lower, the better'). PCSK9-remmers hebben een ander werkingsmechanisme. Het zijn monoklonale antistoffen tegen PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9). PCSK9 bindt zich aan de LDL-receptor, waarna die door de lysosomen wordt afgebroken (figuur 1). PCSK9-remmers remmen dat enzym, waardoor die receptoren minder worden afgebroken, vooral in de lever. Daardoor stijgt de hoeveelheid LDL-receptoren op het oppervlak van de hepatocyten, waardoor de LDL-cholesterolconcentratie sterk daalt. Het effect is additief met dat van statines. Die laatste verhogen de expressie van PCSK9, waardoor hun werkzaamheid vermindert.

Patiënten die nog altijd een hoge LDLspiegel hebben, vormen een groot probleem in de dagelijkse praktijk. De nieuwe richtlijnen van 2016, die ook in Rome zijn gepubliceerd tijdens het congres, raden een LDL-cholesterolconcentratie lager dan 70 mg/dl of een daling met minstens 50% in geval van een initiële LDL-cholesterolconcentratie van 70 tot 135 mg/dl aan bij patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico (bewezen hart- en vaataandoening, diabetes met eindorgaanaantasting, ernstige nierinsufficiëntie, SCORE-risico ≥ 10% over verloop van 10 jaar). Bij patiënten die 'maar' een hoog cardiovasculair risico lopen (SCORE-risico 5-10%, ongecompliceerde diabetes, matige nierinsufficiëntie), raden de richtlijnen een LDLcholesterolconcentratie ≤ 100 mg/dl aan (klasse I-aanbeveling, bewijskracht niveau B). Om dat doel te bereiken, kan je proberen het dieet en de therapietrouw te verbeteren en kan je ezetimibe of een fibraat toevoegen, maar kan je ook een PCSK9-remmer starten.

Er is veel discussie over de bijwerkingen van statines op de spieren. 10-25 % van de patiënten zou statines niet verdragen. Dat is uiterst vervelend als je weet dat statines de sterfte bijvoorbeeld in de secundaire preventie zeer significant verlagen. In de GAUSS-studie werden 511 patiënten met een geschiedenis van intolerantie voor statines wegens spierproblemen zoals spierpijn gevolgd. Na een fase A (placebo vs. atorvastatine) werden de patiënten die 'ondraaglijke' spierpijn vertoonden met statines, maar niet met de placebo, gerandomiseerd naar evolocumab (maandelijkse subcutane injectie) of ezetimibe. Na een follow-up van 24 weken was de LDL-cholesterolconcentratie met 53 % gedaald met de PCSK9- remmer, tegen 17 % met ezetimibe. 23,3 % van de patiënten had spierproblemen (spierpijn, pijn of zwakte) met ezetimibe (6,8% heeft de behandeling om die reden stopgezet), tegen 17,2 % van de patiënten van de evolocumabgroep (7,6 % van de patiënten heeft de behandeling om die reden stopgezet) in die zeer geselecteerde populatie. ODYSSEY 'ALTERNATIVE' is een studie die wordt uitgevoerd bij patiënten met een statine-intolerantie. Het aantal patiënten met spierklachten bedroeg 32,5 % met alirocumab, 46 % met atorvastatine en 41 % met ezetimibe, dus uiteindelijk bijna evenveel als met het statine.

In ODYSSEY 'LONG TERM' werden 1 553 patiënten met een hoog cardiovasculair risico die al een statine kregen in de maximale getolereerde dosering, behandeld met alirocumab (één subcutane injectie om de 2 weken); 788 patiënten kregen een placebo. Alirocumab verlaagde de LDL-cholesterolconcentratie met 61 % en de frequentie van cardiovasculaire accidenten met 48 %, ook al was de studie misschien niet krachtig genoeg om dat aan te tonen (te weinig accidenten en dus post-hocanalyse; het primaire eindpunt was de LDL-cholesterolconcentratie). Soortgelijke cijfers (daling met 53 % na één jaar) zijn teruggevonden in de studies OSLER 1 en 2 met evolocumab (2 976 patiënten versus 1 489 patiënten in de placebogroep), boven op de standaardbehandeling: 70 % van de patiënten kreeg een statine en 13 % ezetimibe. Evocolumab verlaagde de LDL-cholesterolconcentratie met 61 %, wat bijzonder goed is, ook al kan je dezelfde kritiek formuleren op die studie: er zijn niet genoeg accidenten opgetreden tijdens de follow-up van één jaar voor een studie met als primair eindpunt de LDL-cholesterolconcentratie (en niet een klinisch eindpunt).

Met zo'n daling van de LDL-cholesterolconcentratie verwachten we een daling van het cardiovasculaire risico met ongeveer 50 % (zie figuur 2 van de studie van D. Waters, Circulation Research 2015). De LDL-cholesterolconcentratie daalde het meest bij de patiënten met de hoogste LDL-spiegel, wat vrij logisch is. Is een 'zeer lage' LDL-cholesterolconcentratie niet nadelig? De patiënten bij wie de LDL-cholesterol daalde tot minder dan 25 mg/dl, bleken niet meer complicaties te vertonen dan de patiënten met een hogere spiegel. Het principe om de LDL-cholesterolconcentratie maximaal te verlagen, ook al kan dat 'agressief' overkomen, lijkt dus aantrekkelijk als je het cardiovasculaire risico maximaal wil verlagen.

Er worden meer en meer studies uitgevoerd met deze nieuwe therapeutische klasse. Het zijn dan ook geneesmiddelen die bijzonder aantrekkelijk lijken op pathofysiologisch vlak. Maar uiteindelijk zal je hun waarde moeten bewijzen in een studie die gebaseerd is op klinische primaire eindpunten (daling van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit) in plaats van de LDL-cholesterolconcentratie. Ook zullen we een kosten-batenanalyse moeten uitvoeren, aangezien de financiële aspecten almaar belangrijker worden in de geneeskunde. Dat zal niemand nog verrassen. Alle innoverende geneesmiddelen die in de handel komen, worden geconfronteerd met dat dilemma.