Verslaggeving ESC-congres 2016, Rome

Introductie en overzicht

Dit satellietsymposium, gesponsord door Boehringer Ingelheim, bracht een overzicht van de stand van zaken van orale anticoagulatie in 2016. De primaire resultaten uit de grote fase III klinische studies met de nieuwe, nietvitamine K afhankelijke orale anticoagulantia (NOACs) zijn ondertussen al enkele jaren bekend. Het afgelopen jaar zijn echter belangrijke nieuwe gegevens beschikbaar die het vertrouwen in het gebruik van deze geneesmiddelen verder vergroten. Tijdens dit symposium was er voornamelijk aandacht voor de groeiende hoeveelheid gegevens over het gebruik van NOACs in de 'echte wereld'. Daarnaast werd ook uitgebreid stilgestaan bij de impact van idarucizumab, een specifieke neutraliserende antistof voor dabigatran (figuur 1). Ten slotte werd vooruitgeblikt naar lopende studies die in de nabije toekomst meer gegevens zullen bieden over het gebruik van NOACs in specifieke situaties, zoals bij patiënten met voorkamerfibrillatie die eveneens een coronaire stent krijgen.

Een terugblik: gerandomiseerde studies als basis voor therapie

Historisch perspectief: NOACs als nieuwe standaardbehandeling

Kwalitatieve gerandomiseerde klinische studies vormen de basis van een doordachte therapie. Prof. dr. Harry Büller (Amsterdam) bracht een overzicht van de klinische studies waarin de 4 beschikbare NOACs vergeleken werden met vitamine K-antagonisten (VKA) bij patiënten met voorkamerfibrillatie (VKF). In totaal werden deze 4 NOACs - de trombine-inhibitor dabigatran en de factor Xa-inhibitoren rivaroxaban, apixaban, en edoxaban - bij meer dan 70 000 patiënten vergeleken met een goedgeregelde behandeling met warfarine. Prof. dr. Büller benadrukte dat in elk van deze studies behandeling met een NOAC minstens even doeltreffend en minstens even veilig was als de vroegere standaardbehandeling. Hoewel er onderlinge verschillen tussen de studies zijn, zoals hieronder verder beschreven, zijn de overeenkomsten het meest in het oog springend: zo had elk van deze NOACs een bijna driemaal lager risico dan VKA op intracraniële bloedingen, de meest gevreesde complicatie van anticoagulatietherapie.

Verschillende producten, verschillende dosissen

Sinds deze studies verdringen de NOACs dan ook de VKA als nieuwe standaardbehandeling voor preventie van beroerte bij patiënten met VKF. De beschikbaarheid van vier geregistreerde producten, elk met verschillende doseringen, kan echter verwarrend zijn. Om de juiste dosis voor de juiste patiënt te voorzien, is het belangrijk om het verschil in studieopzet goed te begrijpen, aldus prof. dr. Büller.

De RE-LY-studie met dabigatran vergeleek warfarine met 2 verschillende dosissen dabigatran, nl. 150 mg tweemaal daags en 110 mg tweemaal daags. De hogere en de lagere dosis zijn dus elk als afzonderlijke strategie bij een 6 000- tal patiënten onderzocht. Hoewel beide dosissen minstens even veilig en doeltreffend bleken als VKA, bleek de hogere dosis beduidend meer doeltreffend dan warfarine om beroerten te voorkomen, zónder het bloedingsrisico te verhogen t.o.v. VKA. Bovendien was dabigatran in deze hoge dosering de enige NOAC die betere bescherming biedt tegen ischemische beroerten, die 90 % van alle beroerten uitmaken. De lagere dosis dabigatran, 110 mg tweemaal daags, bleek nog altijd even doeltreffend als warfarine, maar ging dan weer gepaard met significant minder ernstige bloedingen.

Rivaroxaban en apixaban onderzochten één dosis bij alle patiënten, met een lagere dosis alleen bij patiënten met verminderde nierfunctie (rivaroxaban) of met een combinatie van hogere leeftijd, laag lichaamsgewicht en/of verminderde nierfunctie (apixaban). In deze studies dus kregen de kwetsbaarste patiënten alleen een lage dosis, en de gezondste patiënten alleen een hoge dosis toegewezen. In vergelijking met VKA leidde behandeling met apixaban tot minder beroerten en tot minder ernstige bloedingen.

Een correct gebruik van de juiste dosis voor de juiste patiënt lijkt inderdaad te helpen om zowel doeltreffendheid als veiligheid te optimaliseren. Prof. dr. Georg Nickenig (Bonn) lichtte de resultaten van de publicatie van dr. Lip uit 2014 toe, die toont dat het gebruik van de lagere dosis dabigatran bij meer kwetsbare patiënten, zoals dit ook aanbevolen wordt, leidt tot een betere doeltreffendheid én een betere veiligheid dan gebruik van VKA, en zelfs de mortaliteit significant verlaagt.

De studie met edoxaban, ten slotte, combineerde beide aanpakken. Deze studie vergeleek namelijk een dosis van 60 mg, te verlagen naar 30 mg bij kwetsbare patiënten, met een dosis van 30 mg, verlaagd naar 15 mg bij kwetsbaren. Ondertussen is alleen de eerste van deze twee behandelstrategieën (60 mg, te halveren bij kwetsbare patiënten) gekozen voor registratie.

Nieuwe informatie: groeiende ervaring bevestigt studieresultaten

Het gebruiksgemak, de doeltreffendheid, en het goede veiligheidsprofiel in de klinische studies hebben geleid tot een enorme toename in het gebruik van NOACs over de afgelopen jaren. Hierdoor komen er nieuwe vragen: in hoeverre behouden deze behandelingen hun doeltreffendheid en hun gunstige veiligheidsprofiel wanneer ze op grote schaal voorgeschreven worden? Is het gebruik van een vaste dosering zonder monitoring inderdaad veilig in een minder geselecteerde patiëntenpopulatie? Om deze terechte vragen te beantwoorden zijn er de afgelopen jaren verschillende zeer grote 'real world'-studies opgezet. Het gaat zowel om studies uit academische centra, vanwege overheden, en vanwege farmaceutische bedrijven, maar wat al deze studies gemeen hebben is dat ze het gebruik van NOACs in niet-geselecteerde patiëntengroepen bestuderen.

Prof. dr. Nickenig gaf een overzicht van deze recente gegevens. Eerst en vooral is het duidelijk dat het hier om enorme patiëntenaantallen gaat: van meer dan 35 000 patiënten in databanken van farmaceutische bedrijven, over een Deense academische studie bij 60 000 patiënten, tot een Amerikaanse overheidsstudie bij meer dan 130 000 patiënten, behandeld met dabigatran of warfarine. Hoewel deze populaties veel heterogener zijn, en meer kwetsbare patiënten bevatten dan de klinische studies, tonen de resultaten een erg geruststellend beeld. De dramatische reductie in intracraniële bloedingen wordt ook in deze grote aantallen bevestigd. Behandeling met dabigatran bleek ook in de 'echte wereld' het aantal ischemische beroertes te verminderen, en op grote schaal blijkt het gebruik van NOACs ten opzichte van VKA ook de mortaliteit significant te verlagen. Prof. dr. Nickenig benadrukte bovendien dat er hoegenaamd geen verschil was in de incidentie van hartinfarcten bij gebruik van dabigatran of VKA. Zowel apixaban als dabigatran bleken bovendien veiliger dan VKA op gebied van ernstige bloedingscomplicaties.

Samengevat kunnen deze resultaten het vertrouwen van artsen verder bevestigen dat een correct gebruik van NOACs ook buiten klinische studies veilig en doeltreffend is.

Neutralisatie van anticoagulantia: een nieuw tijdperk?

Wellicht de belangrijkste vooruitgang in bloedverdunning is de mogelijkheid om anticoagulatie, zo gewenst, ogenblikkelijk weer te neutraliseren, meldde prof. dr. Büller: 'Hiermee bereiken we eindelijk de totale controle over het stollingssysteem'. Hij lichtte de preklinische en klinische resultaten toe van idarucizumab, een specifieke neutraliserende molecule voor dabigatran.

Wat is idarucizumab?

Idarucizumab is een fragment van een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam. Het heeft dan ook de typische eigenschappen van een antilichaam: de zeer hoge specificiteit en affiniteit voor het doelwit, in dit geval dabigatran. Na intraveneuze toediening zal idarucizumab met een zeer hoge affiniteit binden aan dabigatranmoleculen, waardoor deze ogenblikkelijk geneutraliseerd worden. Andere moleculen worden ongemoeid gelaten, waardoor er geen effect is op andere elementen van het stollingssysteem en dus de kans op nevenwerkingen uiterst gering is.

Wat is het effect van idarucizumab?

Bij gezonde vrijwilligers die behandeld werden met dabigatran gaf een enkele gift van 5 g idarucizumab een directe en volledige normalisatie van de stollingsparameters. Vorig jaar werden al de eerste interim-resultaten voorgesteld van de RE-VERSE AD-studie (figuur 2). Deze studie onderzocht het effect van idarucizumab op stollingsparameters bij patiënten behandeld met dabigatran die zich in een noodsituatie presenteerden: hetzij met een acute en potentieel levensbedreigende bloeding, hetzij met een noodzaak tot een urgente heelkundige ingreep of interventie. Net zoals bij gezonde vrijwilligers leidde het gebruik van een enkele intraveneuze dosis idarucizumab tot een abrupte en volledige normalisatie van de stollingsparameters in de grote meerderheid van patiënten met levensbedreigende bloeding of nood aan een invasieve ingreep, twee belangrijke situaties waarin een correcte stolling van levensbelang kan zijn. In welke mate het snel normaliseren van de stolling bij kritiek zieke patiënten het klinische verloop beïnvloedt, zal duidelijk worden wanneer de eindresultaten van deze studie gepubliceerd worden. De volledige klinische eindpunten bij in totaal meer dan 500 patiënten worden later dit jaar voorgesteld.

Welke neutraliserende middelen voor anticoagulantia zijn beschikbaar?

Op basis van deze veelbelovende resultaten werd idarucizumab goedgekeurd voor klinisch gebruik, en is het nu in meer dan 5000 ziekenhuizen beschikbaar, waaronder ook in België (terugbetaald vanaf 1 september).

Een experimentele molecule, gebaseerd op factor X, wordt in studies uitgetest voor het neutraliseren van apixaban, rivaroxaban, edoxaban en heparines. De eerste interim-resultaten werden eveneens op het ESC in Rome voorgesteld, maar er is nog geen goedkeuring voor klinisch gebruik van deze molecule.

Wat is de impact van een neutraliserend middel voor bloedverdunners?

De impact van deze nieuwe ontwikkelingen werd uitgebreid besproken en bediscussieerd. Hoewel het duidelijk is dat de mogelijkheid om bloedverdunners instantaan te neutraliseren wanneer nodig een revolutie betekent, zijn de experts het erover eens dat het gebruik in de dagelijkse praktijk gelukkig beperkt zal zijn. Prof. dr. Nickenig vergelijkt een neutraliserend middel met een airbag in de auto: niet iets voor dagelijks gebruik, maar een veilig gevoel om in onverwachte noodsituaties de beste bescherming te bieden en de kans op blijvende schade te beperken.

Uitdagende patiënten: oude en nieuwe gegevens?

Hoewel de ervaring met NOACs enorm toeneemt, blijven er situaties bestaan waarin het gebruik van NOACs, of van elke vorm van anticoagulatie, een moeilijke afweging blijft. Voor de cardioloog is de meest frequente 'uitdagende patiëntengroep' ongetwijfeld de patiënt met VKF die een stent krijgt, al dan niet in het kader van een acuut coronair syndroom. Prof. dr. Leonardo De Luca (Rome) besprak deze situatie in detail. Deze patiënten lopen immers zowel het risico op stenttrombose, waarvoor klassiek tweeledige antiplaatjestherapie gegeven wordt, als het risico op beroerte, waarvoor orale anticoagulantia meer bescherming bieden dan antiplaatjestherapie. Een maximale bescherming tegen trombotische problemen veronderstelt dan ook drieledige therapie, bestaande uit orale anticoagulatie, aspirine, en een P₂Y12-inhibitor. Maar tevens is het duidelijk dat deze drievoudige combinatie een zeer hoog bloedingsrisico heeft (figuur 4).

Welke indirecte gegevens kunnen hier beslissingen leiden?

Prof. dr. De Luca verwees naar de resultaten van de WOEST-studie. Deze studie bij patiënten met VKF en een coronaire stent die allen een VKA kregen, toonde dat clopidogrel alleen in vergelijking met clopidogrel plus aspirine bovenop de VKA het risico op bloedingen verminderde zonder significant meer stenttrombosen. Tweeledige therapie leek in deze setting dus even effectief, maar veiliger, dan drievoudige therapie. Sinds WOEST werden ook verschillende grote patiëntendatabanken en meta-analyses gepubliceerd die gelijklopende gegevens toonden.

Wat nu met NOACs? De RE-LY-studie met dabigatran was de enige grote NOAC-studie waarin gebruik van dubbele antiplaatjestherapie toegelaten was bovenop anticoagulatie. In totaal kreeg 4,5% van de 18 113 patiënten drieledige therapie. Een recente subanalyse van deze patiënten bevestigt enerzijds dat drieledige therapie het risico op bloedingen verhoogt t.o.v. tweeledige therapie, maar toonde ook aan dat het relatieve voordeel van dabigatran t.o.v. VKA in elk van deze groepen bewaard bleef. Zo was het risico op majeure bloedingen bij dubbele antiplaatjestherapie bovenop VKA, dabigatran 150 mg of dabigatran 110 mg respectievelijk 6,3, 5,5 en 5,4 %/jaar. Deze studie suggereert dat hoewel het risico op bloedingen hoog is, dabigatran zeker een evenwaardige keuze is t.o.v. VKA bij patiënten die ook antiplaatjesmiddelen nodig hebben (figuur 3).

Welke studies kunnen deze vraag beantwoorden?

De lopende studie RE-DUAL PCI is specifiek ontworpen om de optimale behandeling bij patiënten met VKF na stentimplantatie te onderzoeken. In deze studie worden drie strategieën vergeleken: twee tweeledige behandelingen (dabigatran 150 mg + P₂Y12-inhibitor en dabigatran 110 mg + P₂Y12-inhibitor) en een drieledige behandeling (VKA + P₂Y12-inhibitor + 1-3 maanden aspirine). De resultaten worden binnen enkele maanden verwacht (figuur 5).

Tot deze resultaten, en de resultaten van gelijkaardige studies met andere NOACs, beschikbaar zijn raden de richtlijnen aan om in geval van drieledige therapie in elk geval te kiezen voor de lagere beschikbare dosis NOAC (dabigatran 110 mg, wat in RE-LY gebruikt werd in combinatie met dubbele antiplaatjestherapie, of rivaroxaban 15 mg en apixaban 2,5 mg, hoewel hierover nog geen gegevens bestaan uit de fase III-studies).

Conclusie

Op basis van grootschalige klinische studies, die aantoonden dat NOACs minstens even veilig en minstens even doeltreffend zijn als VKA in het voorkomen van beroerten bij patiënten met VKF, zijn NOACs de nieuwe standaardbehandeling geworden voor deze indicatie. Hoewel er verschillen zijn in de resultaten van de studies met de 4 beschikbare NOACs, zijn ook de parallellen erg belangrijk, met name de consistente reductie in levensbedreigende intra craniële bloedingen.

De toenemende beschikbaarheid van enorme gegevensbanken over het gebruik van NOACs bij niet-geselecteerde patiëntengroepen in verschillende landen over de wereld leidt tot een robuuste dataset die aantoont dat ook in 'echte' patiënten, buiten klinische studies, een correct gebruik van NOACs leidt tot minder beroerten, minder ernstige bloedingen, en een verlaagde mortaliteit ten opzichte van VKA.

Bovendien biedt de beschikbaarheid van een ogenblikkelijk neutraliserende antistof voor dabigatran de mogelijkheid om de stolling desgewenst te allen tijde direct te herstellen. Hoewel maar zelden nodig, kan dit helpen om noodsituaties beter aan te pakken.