Diabetes mellitus is een belangrijke risicofactor voor het vroegtijdig ontwikkelen van coronaire atherosclerose: diabetespatiënten hebben een tweemaal hoger risico om ischemisch hartlijden te ontwikkelen. Het coronairlijden evolueert bij diabetespatiënten vaak asymptomatisch en komt pas tot uiting op het ogenblik dat een acuut myocardinfarct vaak met belangrijke onherstelbare myocardbeschadiging optreedt.

Eens de diagnose wordt gemaakt is de prognose van diabetespatiënten veelal veel slechter dan deze van niet-diabetespatiënten. Het risico om hartfalen te krijgen is 2 tot 5 maal hoger en het risico om te overlijden als gevolg van ischemisch hartlijden 2 tot 4 maal hoger dan bij niet-diabetici.¹ Globaal overlijden 2 op de 3 diabetespatiënten als gevolg van cardiovasculaire aandoeningen.

Aangezien een vroege opsporing mogelijk kan leiden tot het voorkomen en beter behandelen van cardiovasculaire aandoeningen is er veel belangstelling voor het preventief screenen van asymptomatische diabetespatiënten voor de aanwezigheid van coronairlijden.

Alhoewel diabetes gepaard gaat met een hoger risico op vroegtijdig coronairlijden en de ermee gepaard gaande verwikkelingen kan het cardiovasculair risico van een diabetespatiënt niet even hoog ingeschat worden als dat van een nietdiabetespatiënt met bekend coronairlijden zoals ooit gesuggereerd werd door een Finse studie.² Uit een systematisch nazicht en meta-analyse van 13 studies met in totaal 45 108 patiënten bleek dat asymptomatische diabetespatiënten geen 'coronairrisico-equivalent' vertegenwoordigen maar integendeel een 40 tot 50 % lager risico op een acuut myocardinfarct hebben dan niet-diabetespatiënten met bekend coronairlijden.³ Alhoewel zij dus niet als hartpatiënten preventief behandeld moeten worden, blijft de vraag open of asymptomatische diabetespatiënten gescreend moeten worden op de aanwezigheid van verdoken coronairlijden en welke diagnosemiddelen hiervoor het meest geschikt zijn.

Een inspannings-ecg lijkt de meest aangewezen methode om asymptomatische diabetespatiënten te screenen aangezien deze test goedkoop is en in alle cardiologische diensten met grote ervaring uitgevoerd kan worden. In de Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) -studie werd de prevalentie nagegaan van een afwijkende maximale inspanningstest bij 5 783 asymptomatische patiënten van middelbare leeftijd met overgewicht/obesitas en met diabetes type 2.⁴ Alhoewel bij 22,5 % van de patiënten een afwijkende test werd gevonden, vertoonde slechts 7,6 % stille myocardischemie. Ook in de veel kleinere DADDY-Dstudie waarbij patiënten gerandomiseerd werden tussen louter klinische opvolging en screening door een inspanningsonderzoek, werd ischemie eveneens slechts in 7,6 % van de patiënten waargenomen.⁵ Tijdens verdere opvolging was er geen verschil in de incidentie van majeure cardiale events, noch in het aantal episoden van hartfalen. Routinescreening van asymptomatische diabetespatiënten door een inspannings-ecg levert dus weinig gevallen van myocardischemie op en zelfs wanneer gevolgd door een revascularisatie resulteert dit niet in een prognostisch voordeel.

Verschillende studies hebben de prognostische waarde van stressechocardiografie aangetoond in diabetespatiënten. In een eerste studie van 937 patiënten die verwezen werden voor dobutaminestressechocardiografie vanwege klachten verdacht voor angina of als opvolging bij bekend coronairlijden ging het aantonen van myocardischemie gepaard met belangrijke bijkomende prognostische informatie bovenop deze bepaald door klinische factoren en door de aanwezigheid van een linkerventrikeldisfunctie.⁶ Myocardischemie werd echter slechts aangetoond in 25 % van deze selectief verwezen patiënten. In een tweede studie van 5 456 patiënten, waarvan 749 diabetici, bleek stressechocardiografie even effectief in de risicostratificatie van diabetes- als van niet-diabetespatiënten, onafhankelijk van de leeftijd.⁷ In vergelijking met een negatieve test was een afwijkende test wijzend op induceerbare ischemie of op de aanwezigheid van een infarctlitteken verbonden met een belangrijk verminderde vijfjaarsoverleving voor harde eindpunten zowel voor diabetes- als voor niet-diabetespatiënten. Na een negatieve test werd echter bij diabetespatiënten een tweemaal hogere incidentie van nieuwe cardiovasculaire events waargenomen dan bij niet-diabetespatiënten. De prognose van een negatieve test is vooral minder goed bij diabetici ouder dan 65 jaar: jaarlijks treedt bij hen in 5,5 % een nieuw cardiaal event op versus 2,6 % per jaar in diabetici jonger dan 65 jaar en 2,2% per jaar in nietdiabetespatiënten ouder dan 65 jaar. In tegenstelling tot de zeer goede prognose bij niet-diabetici levert een negatieve stressechocardiografie bij oudere diabetespatiënten geen langdurige garantie op voor een eventvrije overleving. Hierdoor lijkt het aangewezen asymptomatische diabetespatiënten ouder dan 65 jaar om de twee à drie jaar opnieuw te screenen op verdoken coronairlijden.

De waarde van stress-SPECT-myocardperfusiescintigrafie in de risicostratificatie van diabetespatiënten is goed gedocumenteerd. ⁸ Een negatieve stressmyocardperfusiescintigrafie gaat gepaard met een goede prognose op middellange termijn. Diabetespatiënten vertonen echter een licht verhoogd risico op een nieuw cardiaal event (1,6 % per jaar) na een negatieve stressmyocardperfusiescintigrafie in vergelijking met niet-diabetespatiënten (< 1 % per jaar).⁹ Ook voor de stress- SPECT-myocardperfusiescintigrafie is de garantieperiode op een eventvrije overleving na een negatief onderzoek korter bij diabetespatiënten: het aantal events stijgt na twee jaar en voor patiënten die na het stressonderzoek een ejectiefractie < 45 % hebben zelfs al na één jaar.

De prevalentie van stille ischemie bij asymptomatische diabetespatiënten die onderzocht worden door een stress- SPECT-myocardperfusiescintigrafie is net zoals na een stressechocardiografie eerder laag. In de prospectieve DIAD (Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics)-studie werden 1 123 patiënten gerandomiseerd tussen screening met stressmyocardperfusiescintigrafie en geen screening. Bij de patiënten die gescreend werden, viel de stress-SPECT-myocardperfusiescintigrafie bij 78 % volledig normaal uit. Van de 22 % patiënten met enig perfusiedefect of een linkerventrikelfunctiestoornis vertoonde slechts 6 % een matige tot uitgebreide myocardischemie. ¹⁰ De klinische outcome tijdens verdere opvolging tot 4,7 jaar bleek niet-significant verschillend tussen de beide groepen van patiënten. Wat de onderzoekers deed besluiten dat routinescreening van asymptomatische diabetespatiënten niet aanbevolen kan worden.

In een recentere retrospectieve studie in 1 354 asymptomatische patiënten - waarvan 302 met diabetes - was de prevalentie van een prognostisch significante myocardischemie 4,4 % in de ganse studiepopulatie.¹¹ De prevalentie van stille ischemie in de diabetespatiënten was significant hoger (12,5 %) dan bij de niet-diabetespatiënten (5,6 %). Diabetespatiënten hadden echter een hogerrisicoprofiel met meer hypertensie en vooral meer hyperlipidemie.

In de recente BARDOT (Basel Asymptomatic high-Risk Diabetes Outcome Trial) werd een 400-tal asymptomatische diabetespatiënten onderzocht met stressmyocardperfusiescintigrafie.¹² De meerderheid van de patiënten (78 %) vertoonde een normale myocardperfusiescintigrafie en had een goede prognose tijdens verdere klinische opvolging (dood, myocardinfarct of nieuwe revascularisatie in slechts 2,9 %). De patiënten met een afwijkende myocardperfusiescintigrafie (22 %) hadden ondanks de ingestelde therapie een 3 tot 4 maal hoger risico op een nieuw cardiaal event en een 11 maal hoger risico om een symptomatische of stille progressie van het coronairlijden te ontwikkelen. De patiënten met een afwijkende myocardperfusiescintigrafie die gerandomiseerd werden naar een medische versus een invasief-medische strategie vertoonden geen verschil in klinische outcome maar wel een 4 maal hogere incidentie van een nieuwe myocardischemie of infarct bij een controlestressmyocardperfusiescintigrafie die na 2 jaar werd uitgevoerd.

Een routineuze screening van asymptomatische diabetespatiënten door stressmyocardperfusiescintigrafie blijkt enerzijds dus niet aan te bevelen gezien de geringe prevalentie van induceerbare myocardischemie en de afwezigheid van een duidelijk impact op de langetermijnprognose. Anderzijds laat dit onderzoek toch toe een kleine groep van hoogrisicopatiënten te detecteren met induceerbare ischemie die, zoals blijkt uit de BARDOT-studie, een snel progressief coronairlijden vertonen. Het nut en de kosteneffectiviteit van een stressmyocardperfusiescintigrafie kunnen verhoogd worden door deze test selectief toe te passen, namelijk alleen bij patiënten met een hoog pretest klinisch risico op obstructief coronairlijden. In retrospectieve studies bleek het aantonen van stille ischemie verbonden te zijn aan het aantal coronaire riscofactoren¹¹ en de aanwezigheid van diabetescomplicaties zoals perifeer vaatlijden, retinopathie, microalbuminurie en neuropathie. Een coronaire calciumscore is voorgesteld geweest als een 'gatekeeper' voor het uitvoeren van een selectieve stressmyocardperfusiescintigrafie in asymptomatische diabetespatiënten.¹³ Een calciumscore > 100 HU deed de prevalentie van matige tot ernstige stille myocardischemie stijgen tot 31,5 % en bij een multivariabele logistieke regressie-analyse bleek de calciumscore de enige voorspellende factor van stille ischemie.¹⁴

De komst van de coronaire CT-angiografie heeft het mogelijk gemaakt niet-invasief een beeld te verkrijgen van de uitgebreidheid en de ernst van de coronaire atherosclerose. Van de 1 823 diabetespatiënten zonder vooraf bekend ischemisch hartlijden in het CONFIRM-register had slechts 24 % geen aantoonbare coronaire atheroscleroseletsels op coronaire CT-angiografie.¹⁵ Niet-obstructief coronairlijden was aanwezig in 23 % en obstructief coronairlijden in 52 % van de diabetespatiënten. In vergelijking met niet-diabetespatiënten vertonen diabetespatiënten een tweemaal hoger risico op overlijden. De diabetespatiënten met non-obstructief of obstructief coronairlijden vertonen eveneens een tweemaal hoger risico op overlijden dan de diabetespatiënten met een normale coronair CT-angiografie.

Alhoewel de coronaire CT-angiografie toelaat een nauwkeurig beeld te vormen van de prognostisch belangrijke coronaire atherosclerose blijft een routineuze screening door coronaire CT-angiografie van asymptomatische diabetespatiënten echter niet zinvol. In de FACTOR-64-studie werden 900 diabetespatiënten gerandomiseerd tussen screening met coronaire CT-angiografie en een gewone medische opvolging.¹⁶ Het gebruik van coronaire CT-angiografie ging in deze studie niet gepaard met enige afname van het samengestelde eindpunt mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct of onstabiele angina pectoris gedurende een opvolgingsperiode van minstens vier jaar. Het is belangrijk te signaleren dat ook in deze studie de incidentie van de cardiale events bij de diabetespatiënten relatief laag (2 % per jaar) was, maar hoger dan bij de niet-diabetespatiënten (1,6 % per jaar).

De afwezigheid van enig klinisch voordeel in het screenen van de diabetespatiënten op de aanwezigheid van induceerbare myocardischemie door stressmyocardperfusiescintigrafie of echocardiografie, ondanks een hoge prevalentie van coronaire atherosclerose die niet-invasief aan het licht kan komen door coronaire CT-angiografie moet ook geïnterpreteerd worden in het perspectief van de resultaten van der BARI 2D-studie.¹⁷ Coronaire revascularisatie door middel van bypasschirurgie bleek in deze studie bij diabetespatiënten geen enkele baat te brengen qua vijfjaarsoverleving in vergelijking met optimale medische therapie. Het lijkt erop dat bij diabetespatiënten het fundamenteler is de metabole en inflammatoire oorzaken van het vaatlijden aan te grijpen, eerder dan op een bepaald tijdsmoment in de evolutie van hun snel progressief coronairlijden de myocardperfusie proberen te verbeteren door een mechanische revascularisatie, die bij diabetespatiënten altijd imperfect zal zijn vanwege het diffuus vaatlijden.

Samenvattend lijkt een routinescreening van asymptomatische diabetespatiënten naar induceerbare myocardischemie niet zinvol. Gezien de geringe prevalentie van myocardischemie riskeert de kost van een routinescreening, zeker als hiervoor state-of-the-art moderne diagnosemiddelen gebruikt worden, prohibitief hoog te zijn zonder dat er voldoende evidentie is dat revascularisatietherapie in deze groep van patiënten een overlevingsvoordeel biedt. De huidige richtlijnen^{18, 19} laten wel een opening voor het screenen van een hoogrisicogroep van diabetespatiënten afgebakend op basis van klinische parameters. Er moet meer onderzoek gebeuren naar nieuwe biomarkers (o.a. hoogsensitieve cardiale troponines) die kunnen helpen om een hoogrisicogroep af te lijnen en om uit te maken welke diabetespatiënten gebaat kunnen zijn met een revascularisatie-ingreep. We mogen evenwel niet uit het oog verliezen dat, net zoals de komst van potente statines de behandeling van stabiel coronairlijden dramatisch heeft verbeterd, de kans bestaat dat een doorbraak in de medische behandeling van diabetes (natriumglucosecotransporter 2-inhibitoren?²⁰) het perspectief van deze problematiek totaal kan wijzigen.

Referenties

1. The Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. The Lancet, 2010, 375 (9733), 2215-2222.
2. Haffner, S.M., Lehto, S., Rönnemaa, T., Pyörälä, K., Laakso, M. Mortality from Coronary Heart Disease in Subjects with Type 2 Diabetes and in Nondiabetic Subjects with and without Prior Myocardial Infarction. New Engl J Med, 1998, 339 (4), 229-234.
3. Bulugahapitiya, U., Siyambalapitiya, S., Sithole, J., Idris, I. Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabetic Medicine, 2009, 26 (2), 142-148.
4. Curtis, J.M., Horton, E.S., Bahnson, J., Gregg, E.W., Jakicic, J.M., Regensteiner, J.G. et al. Prevalence and Predictors of Abnormal Cardiovascular Responses to Exercise Testing Among Individuals With Type 2 Diabetes. The Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) study. Diabetes Care, 2010, 33 (4), 901-907.
5. Turrini, F., Scarlini, S., Mannucci, C., Messora, R., Giovanardi, P., Magnavacchi, P. et al. Does coronary Atherosclerosis Deserve to be Diagnosed earlY in Diabetic patients? The DADDY-D trial. Screening diabetic .patients for unknown coronary disease. Eur J Intern Med, 2015, 26 (6), 407-413.
6. Marwick, T.H., Case, C., Sawada, S., Vasey, C., Short, L., Lauer, M. Use of Stress Echocardiography to Predict Mortality in Patients With Diabetes and Known or Suspected Coronary Artery Disease. Diabetes Care, 2002, 25 (6), 1042-1048.
7. Cortigiani, L., Bigi, R., Sicari, R., Landi, P., Bovenzi, F., Picano, E. Prognostic Value of Pharmacological Stress Echocardiography in Diabetic and Nondiabetic Patients With Known or Suspected Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol, 2006, 47 (3), 605-610.
8. Acampa, W., Cantoni, V., Green, R., Maio, F., Daniele, S., Nappi, C. et al. Prognostic value of normal stress myocardial perfusion imaging in diabetic patients: A meta-analysis. J Nuclear Cardiol, 2014, 21 (5), 893- 902.
9. Acampa, W., Petretta, M., Cuocolo, R., Daniele, S., Cantoni, V., Cuocolo, A. Warranty period of normal stress myocardial perfusion imaging in diabetic patients: A propensity score analysis. J Nuclear Cardiol, 2014, 21 (1), 50-56.
10. Young, L.H., Wackers, F., Chyun, D.A. et al. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes : The diad study: a randomized controlled trial. JAMA, 2009, 301 (15), 1547-1555.
11. Malhotra, S., Sharma, R., Kliner, D.E., Follansbee, W.P., Soman, P. Relationship between silent myocardial ischemia and coronary artery disease risk factors. J Nuclear Cardiol, 2013, 20 (5), 731-738.
12. Zellweger, M.J., Maraun, M., Osterhues, H.H., Keller, U., Müller-Brand, J., Jeger, R. et al. Progression to Overt or Silent CAD in Asymptomatic Patients With Diabetes Mellitus at High Coronary Risk: Main Findings of the Prospective Multicenter BARDOT Trial With a Pilot Randomized Treatment Substudy. JACC: Cardiovascular Imaging, 2014, 7 (10), 1001-1010.
13. Perrone-Filardi, P., Achenbach, S., Möhlenkamp, S., Reiner, Z., Sambuceti, G., Schuijf, J.D. et al. Cardiac computed tomography and myocardial perfusion scintigraphy for risk stratification in asymptomatic individuals without known cardiovascular disease: a position statement of the Working Group on Nuclear Cardiology and Cardiac CT of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2011, 32 (16), 1986-1993.
14. Anand, D.V., Lim, E., Hopkins, D., Corder, R., Shaw, L.J., Sharp, P. et al. Risk stratification in uncomplicated type 2 diabetes: prospective evaluation of the combined use of coronary artery calcium imaging and selective myocardial perfusion scintigraphy. Eur Heart J, 2006, 27 (6), 713-721.
15. Blanke, P., Naoum, C., Ahmadi, A., Cheruvu, C., Soon, J., Arepalli, C. et al. Long-Term Prognostic Utility of Coronary CT Angiography in Stable Patients With Diabetes Mellitus. JACC: Cardiovascular Imaging. 2016 [Epub before print].
16. Muhlestein, J.B., Lappé, D.L., Lima, J.C., Rosen, B.D., May, H.T., Knight, S. et al. Effect of screening for coronary artery disease using ct angiography on mortality and cardiac events in high-risk patients with diabetes: The factor-64 randomized clinical trial. JAMA, 2014, 312 (21), 2234-2243.
17. BARI 2D Study Group. A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease. N Engl J Med, 2009, 360 (24), 2503-2515.
18. Rydén, L., Grant, P.J., Anker, S.D., Berne, C., Cosentino, F., Danchin, N. et al. ESC Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J, 2013, 34 (39), 3035-3087.
19. American Diabetes Association. 8. Cardiovascular Disease and Risk Management. Diabetes Care, 2016, 39 (Supplement 1): S60-S71.
20. Ingelfinger, J.R., Rosen, C.J. Cardiovascular Risk and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373 (22), 2178-2179.