Inleiding

Binnen het spectrum van de cardiovasculaire pathologie zijn myocarditis en gedilateerde cardiomyopathie (DCM) niet de meest frequente aandoeningen. Ze verdienen echter meer dan onze aandacht omdat vaak heel jonge patiënten geconfronteerd worden met deze ziektebeelden.¹ De gevolgen op lange termijn, zowel wat betreft morbiditeit als mortaliteit, zijn niet min. Myocarditis is een inflammatoire aandoening die het hartspierweefsel aantast.^{2, 3} Myocarditis kan acuut hartfalen en plotse dood veroorzaken in jonge, voorheen kerngezonde patiënten. Hoewel er een spectrum van etiologieën aan de basis kan liggen, zijn het vooral virale infecties die myocarditis (VM) veroorzaken. Ongeveer 12 % van de plotsedoodpresentaties bij patiënten jonger dan 40 wordt veroorzaakt door myocarditis, en in ongeveer 10 % van de biopten van patiënten met onverklaard hartfalen wordt de diagnose van myocarditis gesteld.¹ De presentatie van VM is enerzijds zeer heterogeen waardoor het erg moeilijk is om de diagnose onweerlegbaar aan te tonen. Anderzijds is er ook een aantal patiënten dat zich aanmeldt met klachten en symptomen van hartfalen, en bij wie een gedilateerd linkerventrikel met verminderde functie wordt vastgesteld. Hoewel ischemisch hartlijden vrij snel en adequaat uitgesloten kan worden, is de etiologie bij de niet-ischemische gedilateerde cardiomyopathie eveneens zeer heterogeen en complex.⁴

Myocarditis en DCM: een gemeenschappelijke etiologie?

Cardiotrope virussen zijn vaak erg banale pathogenen zoals enterovirussen (coxsackievirus B3), 'common cold'-virussen zoals para-influenza en het rhinovirus, en een aantal specifieke pathogenen zoals humaan herpesvirus 6, parvovirus B19, epstein-barrvirus (EBV) of cytomegalovirus (CMV). Minder vaak wordt myocarditis veroorzaakt door influenza of hiv. De virussen waarvan sprake, lokken een stevige inflammatoire reactie uit met het oog op het vernietigen van de virale pathogenen in het hart. Om een onvoldoende verklaarde reden ontspoort deze inflammatoire reactie echter in sommige gevallen, waardoor er ernstige myocardschade kan optreden. Die wordt vooral veroorzaakt door de excessieve en ongecontroleerde infiltratie van inflammatoire cellen in het myocard, vooral neutrofielen, T-cellen en macrofagen. 3 Deze cellen veroorzaken niet alleen myocardnecrose, maar leiden ook tot fibrotische omvorming (een substraat voor ventriculaire aritmieën), en hartfalen. Tot op heden is het onvoldoende duidelijk waarom sommige patiënten een sterke ontstekingsreactie vertonen met ernstige hartschade - en anderen enkel milde transiënte symptomen hebben (zoals vage thoracale last) en zelfs geen doktersbezoek overwegen.

Ongeveer 50 % van de patiënten met myocarditis herstelt spontaan binnen de twee tot vier weken na het optreden van de eerste klachten, met volledig behoud van de cardiale functie. Een minderheid van de patiënten (variërend tussen 12 en 25 %) is hemodynamisch onstabiel en moet gehospitaliseerd worden op een cardio-intensieve eenheid voor hemodynamische ondersteuning. In extreme gevallen is een urgente harttransplantatie aangewezen. Tussen deze twee presentaties situeert zich een andere groep (25 tot 38 %) die een chronische vorm van myocarditis ontwikkelt. Deze patiënten hebben soms latente virale aanwezigheid en/of residerende immuuncellen, en het proces gaat soms gepaard met de vorming van autoantistoffen die eveneens de inflammatie onderhouden. In elk geval hebben deze patiënten allen chronische myocardinflammatie die kan leiden tot fibrose, cardiale disfunctie, hartfalen en gedilateerde cardiomyopathie.⁵

Gedilateerde cardiomyopathie (DCM) is een klinische entiteit die een combinatie omvat van een verminderde systolische functie met tekenen van dilatatie van het linkerventrikel. De etiologie van DCMis divers, en ontstaat tegen een achtergrond van genetische voorbeschiktheid.^{6, 7} Echter, myocarditis is een belangrijke mogelijke etiologie van DCM. Het blijft overigens onvoldoende verklaard waarom sommige patiënten spontaan herstellen van myocarditis, terwijl andere DCM ontwikkelen. Vanwege het etiologische verband tussen VMen DCMmoet altijd gedacht worden aan een doorgemaakte episode van VM wanneer een patiënt zich voor het eerst presenteert met een fenotype van DCM.

Moleculaire cardiologie als diagnostische tool

Rekening houdend met de 'klassieke' maar verouderde anatomopathologische Dallas-criteria voor myocarditis, moet er een inflammatoir celinfiltraat in het myocard aanwezig zijn, al dan niet in combinatie met myocardnecrose die niet typisch is voor een ischemisch event. Dit betekent dat een endomyocardbiopsie noodzakelijk is om tot de diagnose van myocarditis te komen.^{2, 8} Onder meer om deze reden is het evident dat myocarditis niet altijd gediagnosticeerd wordt, en dat de prevalentie van myocarditis vermoedelijk hoger is dan wat in de literatuurgegevens beschikbaar is. Voor het opsporen van de oorzaak van gedilateerde cardiomyopathie is het arsenaal aan mogelijkheden ook eerder beperkt: er wordt gescreend op een aantal genetische mutaties, en endomyocardbiopsie maakt het mogelijk om infiltratieve aandoeningen zoals amyloïdose of sarcoïdose uit te sluiten. Vooral op het domein van de beeldvorming worden er aanzienlijke sprongen voorwaarts geboekt, met het belang vanMRI-hart, en nieuwe parameters bij transthoracale echocardiografie zoals 'global longitudinal strain' (GLS).

Hoewel we absoluut pleiten voor een lage drempel voor het nemen van endomyocardbiopsies, bij voorkeur zelfs in het linkerventrikel vanwege de superieure diagnostische accuraatheid, is verder onderzoek noodzakelijk naar nietinvasieve methodes om de diagnose van VM te kunnen stellen. In het consensusdocument van de Working Group on Myocardial and Pericardial Disease van het ESC wordt het belang vanMRI van het hart voor de diagnose van myocarditis benadrukt. Onder meer, maar niet uitsluitend, door het nemen van LGE- (late gadolinium enhancement) opnames (figuur 1) kunnen fibrose en inflammatie beter aangetoond worden.^{1, 5} Deze bevindingen kunnen overigens gebruikt worden om het afnemen van biopsies gerichter te doen, nl. in de geïnflammeerde zones.

Vrij recent werd aangetoond dat microRNA-221/-222 sterk upgereguleerd is bij muizen met myocarditis (uitgelokt door ze te infecteren met coxsackievirus B3) (figuur 2). Ook in myocardstalen van patiënten met myocarditis werd de expressie van deze microRNA-221/-222-cluster duidelijk aangetoond.9 Verder onderzoek is noodzakelijk om te zien of de upregulatie van deze microRNAs in biopten, en eventueel in bloed of serum van patiënten, gebruikt kan worden als diagnostische biomarker of eventueel zelfs prognostische waarde heeft voor het ontwikkelen van DCM.

Een andere uitdaging is het bevestigen van persistente virale aanwezigheid en activiteit in het myocard van patiënten met DCM. In deze patiënten zou een anti-inflammatoire of antivirale behandeling nuttig kunnen zijn om negatieve remodelling te stoppen. Hiervoor wordt momenteel onderzoek gedaan naar eerder universele genetische biomarkers, genen die tot expressie komen wanneer cellen met virussen geïnfecteerd zijn. Op deze manier kan de screening naar virale pathogenen meer gericht gebeuren.

Therapeutische opties voor VM en DCM

De huidige ESC-richtlijnen voor VM en DCM ondersteunen alleen het behandelen van ventriculaire disfunctie, de richtlijnen voor hartfalen indachtig. Hoewel de activatie van het immuunsysteem een belangrijke rol speelt in het toebrengen van myocardschade, leidt een brede en aspecifieke inhibitie van het immuunsysteem niet altijd tot klinische verbetering! Meer zelfs, het doelgericht inwerken op zeer specifieke pathways lijkt daarentegen wel nuttig om excessieve hartschade te verminderen en virale eliminatie te bespoedigen.^{1, 3}

Het lijkt evident dat in een setting van ernstige myocarditis een antivirale behandeling een toegevoegde waarde kan hebben boven op een aspecifieke hartfalenbehandeling. Hiervoor is echter een tijdige diagnose onontbeerlijk en ook moet het virale agens correct geïdentificeerd worden, wat in de praktijk vaak een probleemis.Omdie reden zijn er tot op heden geen klinische studies die het nut van antivirale therapie bij myocarditis onderzocht hebben.

Patiënten met DCM hebben vaak klassieke symptomen van hartfalen en worden dan ook zo behandeld. Echter, wanneer de dilatatie van het linkerventrikel persisteert - ondanks hemodynamische unloading - zijn er niet veel additionele opties om positieve remodeling van het linkerventrikel te stimuleren. Klassieke bètablokkade, angiotensineconverterende enzyminhibitoren (ACE-I) en aldosteronantagonisten worden opgestart. En in die subgroep van patiënten die in aanmerking komen voor cardiac resynchronisation therapy volgens de vigerende richtlijnen, moet die optie natuurlijk gelicht worden.

Sommige patiënten met myocarditis of DCM presenteren zich met belangrijke, soms levensbedreigende aritmieën. Bij elektrofysiologisch onderzoek is een deel van deze patiënten vlot induceerbaar. Echter, het lijkt niet steeds aangewezen om op basis van induceerbaarheid onmiddellijk een ICD of CRT-D te implanteren bij deze patiënten in een setting van actieve myocardiale inflammatie. Als de mogelijkheid bestaat om de actieve inflammatie te counteren, bijvoorbeeld met een combinatie van prednisolon en azathioprine, kan een afwachtende houding aangenomen worden t.a.v. de implantatie van defibrillatoren in de eerste weken. Als daarentegen de patiënt symptomatische ventrikeltachycardie ontwikkelt, moet met zorg geoordeeld worden of de implantatie van een device toch aangewezen is. Zoals eerder gesteld, is de brede en aspecifieke onderdrukking van het immuunsysteem op middellange termijn geen goede therapeutische optie bij deze patiënten. Het is echter wel duidelijk aangetoond dat het doelgericht uitschakelen van de (sterk aanwezige) pro-inflammatoire macrofagen in het myocardweefsel gunstig is voor het beperken van de myocardschade en de outcome, althans in proefdiermodellen.¹⁰ De uitdaging bestaat erin de inflammatie van patiënten gericht te behandelen om op die manier de outcome op lange termijn te verbeteren.

Het debat over de noodzaak of wenselijkheid van antivirale therapie bij myocarditis is nog niet gaan liggen. In sommige gevallen lijkt een antivirale behandeling evident, rekening houdend met de complicaties als de therapie niet gegeven wordt (bv. CMV-myocarditis, hiv-myocarditis). In de overgrote meerderheid van de VM-patiënten is het echter zeer moeilijk om het oorzakelijke virale agens te bepalen. Daarenboven bestaat er voor virussen zoals coxsackievirus B3 geen effectieve antivirale medicatie. Tot slot presenteren patiënten met VM zich vaak bij de cardioloog als de klachten al enige tijd bezig zijn. Op dat ogenblik is de virale replicatie op zich niet de boosdoener, maar wel de ongecontroleerde excessieve inflammatie die myocardnecrose veroorzaakt, en de eventuele aanwezigheid van autoantistoffen die het inflammatoire proces onderhouden.

Besluit

Myocarditis en gedilateerde cardiomyopathie zijn intrigerende aandoeningen binnen het spectrum van hartfalen. Recente ontwikkelingen in de moleculaire cardiologie kunnen de diagnostiek van deze pathologie versnellen en verfijnen. Daarenboven kan het ophelderen van de pathofysiologie van myocarditis aanleiding geven tot het vinden van nieuwe therapeutische doelwitten om zowel myocarditis als gedilateerde cardiomyopathie gericht te behandelen.

Referenties

1. Cooper, L.T., Jr. Myocarditis. N Engl J Med, 2009, 360 (15), 1526-1538.
2. Aretz, H.T. Myocarditis: the Dallas criteria. Hum Pathol, 1987, 18 (6), 619-624.
3. Corsten, M.F., Schroen, B., Heymans, S. Inflammation in viral myocarditis: friend or foe? Trends Mol Med, 2012, 18 (7), 426-437.
4. Luk, A., Ahn, E., Soor, G.S., Butany, J. Dilated cardiomyopathy: a review. J Clin Pathol, 2009, 62 (3), 219-225.
5. Pankuweit, S., Maisch, B.. [Etiology, diagnosis, management, and treatment of myocarditis. Position paper from the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases]. Herz, 2013, 38 (8), 855-861.
6. Kaski, J.P., Elliott, P., Group ESCW. The classification concept of the ESCWorking Group onmyocardial and pericardial diseases for dilated cardiomyopathy. Herz, 2007, 32 (6), 446-451.
7. Pinto, Y.M., Elliott, P.M., Arbustini, E., Adler, Y., Anastasakis, A., Bohm, M. et al. Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J, 2016, [Epub ahead of print].
8. Baughman, K.L. Diagnosis of myocarditis: death of Dallas criteria. Circulation, 2006, 113 (4), 593-595.
9. Corsten, M., Heggermont, W., Papageorgiou, A.P., Deckx, S., Tijsma, A., Verhesen, W. et al. The microRNA- 221/-222 cluster balances the antiviral and inflammatory response in viral myocarditis. Eur Heart J, 2015, 36 (42), 2909-2919.
10. Li, K., Xu,W., Guo, Q., Jiang, Z.,Wang, P., Yue, Y., Xiong, S. Differential macrophage polarization in male and female BALB/c mice infected with coxsackievirus B3 defines susceptibility to viral myocarditis. Circ Res, 2009, 105 (4), 353-364.