De laatste jaren zijn er belangrijke vragen gerezen over de optimale behandelingsduur van duale antiplaatjestherapie (DAPT) na een doorgemaakt acuut coronair syndroom (ACS). Deze sessie, georganiseerd tijdens het 35ste Congres van de Belgian Society of Cardiology, probeert in dit kader een overzicht te geven van de relevante studies en guidelines om zo een consensus te zoeken over optimale DAPT-duur na een ACS, anno 2016. Dr. Beauloye (Brussel) en dr. Valgimigli (Bern) bespreken in deze sessie de literatuur rond respectievelijk kortere DAPT-duur (< 1 jaar) versus langere DAPT (> 1 jaar).

We weten reeds lang dat er een residueel risico blijft bestaan op een nieuw cardiovasculair event na een doorgemaakt ACS. De PROSPECT-trial (Stone et al.) toonde aan dat deze nieuwe events maar in de helft van de gevallen aan het culprit-lesion gerelateerd waren. Dit benadrukt de noodzaak aan systemische behandeling, enerzijds medicamenteus (o.a. statines), maar anderzijds ook met duale antiplaatjestherapie (DAPT).

De huidige richtlijn om DAPT 12 maanden lang te geven na een doorgemaakt ACS is vooral gebaseerd op literatuur van eind jaren 90-begin jaren 2000. De CURE-trial¹ randomiseerde patiënten na een doorgemaakt ACS (UA of NSTEMI) naar ASA, of ASA + clopidogrel en toonde een significante risicoreductie van MACE (namelijk CV death - MI - stroke) na 1 jaar (HR: 0,80, 95%CI: 0,72-0,90), vooral op basis van een significante reductie van een nieuw myocardinfarct (6,7 % in ASA-groep vs. 5,2 % in clopidogrel+ASA-groep; HR 0,77). Dit voordeel bleek niet alleen in de acute fase na ACS te bestaan, maar ook in de periode tussen 1 maand en 1 jaar na ACS en was aanwezig in alle subgroepen. Zowel in de medicamenteus behandelde patiënten (opvallend: 63 %!), de PCI-groep (21 %) als in de CABG-groep (16,5%) was er een significante risicoreductie in de met clopidogrel behandelde groep. Er was wel een keerzijde, namelijk frequenter optreden van majeure en mineure bloedingen in de clopidogrelgroep (3,7 % vs. 2,7 %, RR: 1,38, 95% CI 1,13-1,67, p < 0,001), echter zonder significante toename in fatale bloedingen, bloedingen die chirurgische ingreep vereisten of hemorragisch CVA. Met de komst van de eerstegeneratie-DES en de zorgen omtrent late stenttrombose, rees ook het idee om langer (tot zelfs levenslang) DAPT te geven na een DES-implantatie. De nieuwere drug-eluting stents tonen op dit vlak echter veel geruststellender gegevens.

Hieronder worden eerst de studies en argumenten overlopen die een kortere (< 12 maanden) DAPT-duur na ACS onderzochten. Daarna worden de data bekeken die DAPT-duur > 12 maanden bestudeerden om uiteindelijk tot een consensus anno 2016 te komen.

DAPT post-ACS: Let's go shorter (< 12 months)

Meerdere trials (ISAR-SAFE 2014, ITALIC 2014, SECURITY 2014, OPTIMIZE 2014, PRODIGY 2012, RESET 2012 en EXCELLENT 2012) hebben een kortere DAPT-periode (3 of 6 maanden), voornamelijk bij patiënten met stabiel coronarialijden (en dus niet na ACS), vergeleken met 12 maanden DAPT. In deze studies werd de meerderheid van de patiënten behandeld met een tweedegeneratie DES en al deze studies waren neutraal (figuur 1). Hieruit blijkt dus dat het mogelijk is om de DAPT-behandelingsduur te verkorten (< 12 maanden). Een meta-analyse² van Giustino et al. toonde geen voordeel van 12 maanden DAPT in vergelijking met kortere DAPT-duur (3 tot 6 maanden). Er zijn echter belangrijke opmerkingen: al deze trials waren underpowered om een significant verschil te detecteren in primair eindpunt. Daarnaast zijn alle trials, behalve de PRODIGY-trial, opgezet met overwegend laagrisicopatiënten (stabiel CAD, geen ACS) en werden ze uitgevoerd met clopidogrel als P2Y₁₂-inhibitor. Hieruit kunnen we alleen maar besluiten dat een kortere DAPTperiode (3 of 6 maanden) mogelijk is bij stabiele CAD-patiënten, op voorwaarde dat laatstegeneratie-DES gebruikt worden, vooral indien hoog bloedingsrisico (bv. bij co-administratie OAC) en/of bij laag recurrent risico op ischemie. Hier is ook de LEADERS FREE-studie het vermelden waard, die in november 2015 in de New England Journal of Medicine is verschenen. Deze vergeleek PCI met polymeervrije umirolimus-coated DES vs. BMS in een all-comers-setting (electief én ACS) bij patiënten met een hoog bloedingsrisico en toonde een significant voordeel wat betreft MACE na 1 jaar (9,4 % vs. 12,9 %, HR 0,71), terwijl in beide groepen slechts 1 (!) maand DAPT (met clopidogrel) werd gegeven.

En wat dan met optimale DAPT-duur bij de 'nieuwere' P2Y₁₂-inhibitoren (prasugrel en ticagrelor)? De TRITON-trial (13 000 patiënten, PCI na ACS) toonde een nog verdere risicoreductie wat betreft 1y-MACE van de prasugrelgroep vs. clopidogrelgroep (12,1 % vs. 9,9 %, RR 0,81, 95 % CI: 0,73-0,90, p < 0,001) vooral gedreven door afname in risico op recurrente MI en TVR (target vessel revascularization), echter met een belangrijk toegenomen risico op majeure bloeding bij CABG (13,4 % prasugrel vs. 3,2 % clopidogrel, HR 4,73). De PLATO-trial (18 000 patiënten, alle ACS, alle revascularisatiestrategieën) toonde voor de ticagrelorgroep een significant voordeel wat betreft MACE (9,8 % vs. 11,7 %, HR 0,84, p < 0,001) versus de clopidogrelgroep, zowel voor cardiovasculaire dood als voor recurrent MI, en dit zowel in de periode van 0-31 dagen als in de periode 1 maand-12 maanden. Een voordeel dat in alle subgroepen (PCI/CABG/medicamenteus) aanwezig was, en dit zonder een significante toename in majeure bloedingen (11,6 % vs. 11,2 %, p = 0,43).

DAPT post-ACS: Let's go longer (> 12 months)

Aan de andere kant van het spectrum staan de recente studies naar langere DAPT-duur na ACS.De reeds besproken PROSPECT-trial toonde een 20% risico op optreden van MACE in de eerste 5 jaar na ACS. De AtheroRemo-IVUS-studie kon enkele risicofactoren hiervoor identificeren: leeftijd > 65 jaar, diabetes mellitus, nierfalen, voordien reeds MI, MVD (multi vessel disease).

De PEGASUS-trial randomiseerde postinfarctpatiënten (1-3 jaar eerder) naar ticagrelor versus placebo en toonde een voordeel in de ticagrelor-groep voor MACE (HR = 0,85; p: 0,008), echter ten koste van toename in TIMI major bleedings. De DAPT-studie,³ die 9 900 patiënten includeerde na PCI en deze randomiseerde naar 18 maanden extra DAPT na 12 maanden versus placebo (dus 12 m DAPT versus 30 m DAPT), toonde een significante reductie in MACE (4,3 % vs. 5,9 %; HR 0,71; p < 0,001), vooral gedreven door minder recurrent MI (2,1 % vs. 4,1 %). In deze studie leidde de langere duur van DAPT echter tot een toename van all-cause death (2,0 % vs. 1,5 %, p = 0,05) én toename in matige tot ernstige bloedingen (2,5 % vs. 1,6 %, p = 0,001). Ook uit de overige studies⁴ (ARCTIC, DES-LATE) met langere DAPT (> 12 m) blijkt een toename van de all-cause mortality bij de langere DAPT-duur (HR 1,30; CI 95 % 1,02-1,66) (figuur 2). Uitzondering op deze bevinding is de PEGASUS-trial (enige met ticagrelor), die net een trend toont richting reductie CV-overlijden zonder stijging in all-cause mortality (HR 0,94, CI 95 %: 0,82-1,08).

Conclusie

Er bestaat niet één ideale behandelingsduur met DAPT voor de post-ACS patiënt en de duur moet afgestemd worden op de individuele patiënt.

Een kortere DAPT-behandelingsduur (3-6 maanden) kan blijkbaar veilig overwogen worden. Zeker bij patiënten met een hoog bloedingsrisico, onder andere bij noodzaak tot coadministratie met orale anticoagulatie. Voorwaarde hiervoor is het gebruik van laatstegeneratie-DES en geen high-risk PCI's (LMCA, …). Indien mogelijk moet hierover nagedacht worden bij de planning van de PCI.

Verlengde behandelingsduur (> 12 maanden) verlaagt verder het ischemische risico. Naast het verhoogde bloedingsrisico dat hier logischerwijze mee gepaard gaat, blijkt echter ook een trend naar een toename van all-cause mortality. Langdurige DAPT-therapie kan dus alleen overwogen worden bij patiënten met een hoog ischemisch risico, laag bloedingsrisico en onder goede opvolging.

De ESC-guidelines (2015) adviseren een P2Y₁₂-inhibitor, toegevoegd aan aspirine, voor een periode van 12 maanden, behalve wanneer er contra-indicaties zijn zoals een toegenomen bloedingsrisico (tabel 1).

Referenties

1. CURE-trial: Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation. N Engl J Med, 2001, 345, 494-502.
2. Giustino, G., Baber, U., Sartori, S., Mehran, R., Mastoris, I., Kini, A.S. et al. Duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation. Systematic review and meta-analysis of RCT's. JACC, 2015, 65, 1298-1310.
3. Mauri, L., Kereiakes, D.J., Yeh, R.W., Driscoll-Shempp, P., Cutlip, D.E., Steg, P.G. et al. Twelve of 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med, 2014, 371, 2155-2166.
4. Navarese, E.P., Andreotti, F., Schulze, V., Kołodziejczak, M., Buffon, A., Brouwer, M. et al. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention with drug eluting stents: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ, 2015, 350, h1618.