Compte rendu du congrès de l'ESC

Lors du congrès de l'ESC, une salle comble a pu assister à un symposium satellite très intéressant et réussi sur l'importance de l'inflammation systémique dans les cardiopathies ischémiques stables et instables. Les orateurs, Paul Ridker (Boston, États-Unis), Roxana Mehran (New York, États-Unis) et Florian Kahles (Aix-la-Chapelle, Allemagne), ont donné un bref et convaincant aperçu des données cliniques.

Impact de l'inflammation en cas d'athérosclérose stable

Paul Ridker a commencé par un excellent exposé sur l'impact de l'inflammation en cas de maladie athéroscléreuse stable, en donnant un aperçu clair et cohérent de ses propres études cliniques menées au cours des dernières décennies. L'utilisation de statines puissantes pour réduire les lipoprotéines de faible densité (LDL) en prévention secondaire est désormais bien établie, et on peut dès lors se demander si nous ne devrions pas accorder plus d'attention à un pilier supplémentaire, en plus de cette réduction du LDL. Dans cette optique, il a examiné l'importance relative du cholestérol et de l'inflammation dans le risque cardiovasculaire (CV) résiduel après l'instauration de statines puissantes, et les avantages supplémentaires que pourraient apporter des traitements hypocholestérolémiants additionnels et/ou des traitements anti-inflammatoires. Dans son analyse récente de 31 245 patients en prévention cardiovasculaire secondaire, traités dans trois études cliniques (PROMINENT, REDUCE-IT et STRENGTH) avec des statines actuelles, dans lesquelles les patients ont été répartis en quartiles en fonction de leur LDL résiduel et de la protéine C-réactive ultrasensible (hsCRP), il a pu montrer que la hsCRP était un prédicteur de mortalité CV beaucoup plus puissant que le LDL résiduel. Le hazard ratio (HR) pour la mortalité CV était de 2,68 (intervalle de confiance [IC] à 95 % 2,22-3,23 ; P < 0,0001) pour le quartile le plus élevé de hsCRP résiduelle versus le quartile le plus bas, et il n'était que de 1,27 (IC à 95 % 1,07-1,50 ; P < 0,01) pour le quartile le plus élevé de LDL résiduel versus le quartile le plus bas (figure 1A).¹ Lorsque la cohorte a été subdivisée selon les seuils cliniques habituels (LDL 70 mg/dl, hsCRP 2 mg/l), on a remarqué qu'une hsCRP résiduelle ≥ 2 mg/l était un facteur prédictif de mortalité CV beaucoup plus puissant qu'un LDL ≥ 70 mg/dl, et par ailleurs indépendant (figure 1B). Des résultats similaires ont également pu être démontrés chez les 13 970 patients intolérants aux statines inclus dans l'étude CLEAR Outcomes, où la hsCRP était un puissant facteur prédictif de la mortalité CV, et ce, indépendamment du LDL.²

Mais que faire chez les patients présentant une hsCRP élevée ? Ridker lui-même avait imaginé une première solution en 2008 avec l'étude JUPITER.³ Dans cette étude à grande échelle, 17 802 participants en bonne santé ayant un taux de LDL < 130 mg/dl mais une hsCRP ≥ 2,0 mg/l ont été randomisés entre la rosuvastatine 20 mg et un placebo. Outre une réduction de 50 % du LDL, la rosuvastatine a également entraîné une réduction de 37 % de la hsCRP, ce qui s'est traduit par une réduction de 44 % (HR 0,56 ; IC à 95 % 0,46-0,69 ; P < 0,00001) du critère d'évaluation primaire (infarctus myocardique [IM], accident vasculaire cérébral [AVC], revascularisation artérielle, hospitalisation pour angor instable ou mortalité CV). Ceci a été observé dans tous les sous-groupes possibles, avec chaque fois une réduction significative des composantes individuelles du critère d'évaluation, y compris la mortalité (HR 0,80 ; IC à 95 % 0,67-0,97 ; P = 0,02).

La question suivante est de savoir si des traitements anti-inflammatoires spécifiques peuvent réduire les maladies CV. Les études de randomisation mendélienne nous ont appris que la CRP n'est pas une cible thérapeutique en soi, mais seulement un marqueur de risque. Les cibles potentielles doivent donc être recherchées en amont dans la cascade inflammatoire (figure 2). Dans la réponse inflammatoire, l'IL-1β joue un rôle central en tant que driver de la voie de signalisation de l'IL-6, et elle fut la première cible inflammatoire spécifique examinée dans l'étude CANTOS.⁴ Dans cette étude, on a administré du canakinumab (un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'IL-1β) à 10 061 patients souffrant d'une maladie coronarienne stabilisée après un IM, qui présentaient une inflammation résiduelle définie comme une hsCRP ≥ 2 mg/l. La dose de 150 mg, administrée par voie sous-cutanée tous les trois mois, a entraîné une réduction significative des IM non fatals, des AVC non fatals et de la mortalité CV comparativement au placebo (HR 0,85 ; IC à 95 % 0,75-0,99 ; P = 0,031), avec une réduction de 37 % de la hsCRP, et sans effet sur les lipides. Ici, la réduction du risque du critère d'évaluation était plus importante dans le sous-groupe présentant la plus forte diminution de l'inflammation (obtention d'une hsCRP < 2 mg/l vs ≥ 2 mg/l (figure 3A) ; ou obtention d'une IL-6 < médiane vs ≥ médiane (figure 3B). Bien que l'étude CANTOS confirme l'hypothèse de l'inflammation dans l'athérosclérose, le promoteur a décidé de ne pas commercialiser le canakinumab pour les cardiopathies, en partie à cause du coût trop élevé.

Les choses sont différentes pour la colchicine. Cet extrait cliniquement disponible et peu coûteux de Colchicum autumnale (colchique d'automne) inhibe la polymérisation des microtubules, entre autres de l'inflammasome NLRP3 (NOD-like receptor family domain containing 3), en amont de l'IL-1β et de l'IL-6 (figure 2). Elle a été évaluée dans le cadre de l'étude LoDoCo2 chez 5522 patients souffrant d'une maladie coronarienne connue, stable depuis au moins six mois, et parmi lesquels 93,9 % prenaient une statine.⁵ Dans cette étude, l'administration quotidienne d'une faible dose de 0,5 mg de colchicine a permis de réduire de 31 % le critère d'évaluation primaire (IM, AVC, revascularisation motivée par une ischémie ou mortalité CV) par rapport au placebo (HR 0,69 ; IC à 95 % 0,57-0,83 ; P < 0,001). De même, lorsque la colchicine était administrée peu après un IM (dans les 30 jours), comme chez les 4745 patients de l'étude COLCOT, dont 99 % étaient sous statine⁶, on a observé une diminution de 23 % du critère d'évaluation primaire (IM, AVC, hospitalisation pour revascularisation coronaire urgente, arrêt cardiaque réanimé ou mortalité CV) en faveur de la colchicine par rapport au placebo (HR 0,77 ; IC à 95 % 0,61-0,96 ; P = 0,02). À cet égard, Ridker a noté que ces réductions du risque relatif obtenues avec la colchicine étaient significativement plus importantes que celles obtenues via l'inhibition de la PCSK9 (HR 0,85 dans FOURIER et ODYSSEY OUTCOMES) ou l'administration d'ézétimibe (HR 0,94 dans IMPROVE-IT).

En ce qui concerne l'IL-6, la littérature indique également une association avec les maladies CV futures. Il existe également des modèles animaux expérimentaux qui suggèrent un rôle causal de l'IL-6 dans l'athérosclérose. Bien que Ridker n'en ait pas parlé, nous attendons impatiemment les résultats de l'inhibition de l'IL-6 par le ziltivekimab chez les patients cardiaques présentant une élévation de la hsCRP ≥ 2 mg/l et une insuffisance rénale (étude ZEUS).

Pour conclure, on a donné un aperçu de toutes les mesures préventives secondaires dont nous savons en 2024 qu'elles réduisent l'inflammation, la hsCRP et les maladies CV: le mode de vie sain bien connu comprenant alimentation saine, exercice physique, arrêt du tabac ; les effets pléiotropes des statines, de l'acide bempédoïque, GLP-1RA et de l'inhibition du SGLT2 ; et l'inhibition anti-inflammatoire spécifique de l'IL-1β et la colchicine. Des études sont en cours pour confirmer (colchicine) et élargir (anti-IL-6, etc.) l'arsenal anti-inflammatoire avec, espérons-le, de bonnes nouvelles dans les années à venir.

L'inflammation en cas d'infarctus myocardique aigu : état de la question

Le rôle de l'inflammation en cas d'IM aigu a été abordé par Roxana Mehran. Après un IM, on peut distinguer trois phases d'inflammation : i) la phase précoce, du jour 0 au jour 4, avec une explosion de l'inflammation et du stress oxydatif activée par la rupture de la plaque, la thrombose et la nécrose musculaire myocardique, avec au premier plan les polymorphonucléaires et les macrophages M1 (via l'IL-1β et l'IL-6) et l'augmentation de la taille de l'infarctus et un remodelage défavorable; suivie par ii) une phase subaiguë entre le 4e et le 14e jour, avec essentiellement un effet protecteur et cicatrisant médié par l'IL-2 et l'IL-10 avec une infiltration de cellules T, de cellules NK (natural killer) et de macrophages M2 ; suivie par iii) une phase tardive qui s'étend sur des semaines à des années, avec un état inflammatoire de bas grade ou latent mais persistant, avec le retour des macrophages M1, des polymorphonucléaires et des cellules spumeuses, avec l'activation de l'inflammasome et la libération d'IL-1β et d'IL-6, avec progression de l'athérosclérose et récidive des maladies CV.⁷

Une étude observationnelle de l'évolution temporelle de l'IL-6 circulante et de la hsCRP immédiatement après un IM avec sus-décalage du segment ST (STEMI) chez 45 patients, de leur admission à leur sortie, a montré que le pic de concentration plasmatique d'IL-6 était atteint 24 heures après l'arrivée du patient, suivi d'un pic de concentration plasmatique de CRP à 72 heures.⁸ Dans un grand registre danois portant sur 36 021 patients ayant présenté un premier IM entre 2012 et 2020, il est apparu que le premier dosage de la CRP pendant l'hospitalisation était associé à la mortalité, tant à 30 jours qu'à 1 an, et ce, indépendamment des taux de troponine ultrasensible.⁹ Une concentration élevée d'IL-6 (> 17 ng/l) mesurée au jour 2 chez 170 patients consécutifs ayant présenté un STEMI, traités par intervention coronaire percutanée (PCI), a également été associée à une moins bonne fonction ventriculaire gauche, à une augmentation de la taille de l'infarctus, à une augmentation des lésions de reperfusion et à un remodelage défavorable lors de l'IRM cardiaque au 4e jour.¹⁰

Même après la stabilisation post-IM (entre 1 et 12 mois), une hsCRP initiale plus élevée était associée à un risque nettement plus important de maladies CV ultérieures chez les 9149 patients traités par statines à dose maximale, inclus dans l'étude ODYSSEY OUTCOMES.¹¹ Il semble donc que l'inflammation est également une cible thérapeutique après un IM, tant lors de la phase hyperaiguë que durant la phase ultérieure de bas grade. Différentes stratégies qui agissent à différents endroits de la cascade inflammatoire sont possibles (figure 2), jusqu'à présent avec un succès clinique variable, mais cela pourrait changer à l'avenir.

Comment la hsCRP peut-elle guider l'évaluation du risque CV ?

Enfin, Florian Kahles a plaidé en faveur de l'utilisation de la hsCRP en pratique clinique.

Il a rappelé que l'inflammasome NLRP3 est au coeur de la réponse pro-inflammatoire dans l'athérosclérose, la CRP étant considérée comme un marqueur en aval de l'inflammation systémique via la voie de signalisation de l'IL-6, sur laquelle les traitements anti-inflammatoires ciblés peuvent être efficaces (figure 2). Par après, il a souhaité répondre à deux questions.

Premièrement, la hsCRP est-elle un biomarqueur cliniquement pertinent ou pronostique du risque CV ? Nous connaissons déjà la réponse grâce aux deux orateurs précédents. Outre quelques rappels avec d'autres points importants, il a également donné un autre aperçu intéressant d'une sous-étude CANTOS. Dans le sous-groupe de patients souffrant d'insuffisance rénale (définie comme une clairance < 60 ml/min/1,73 m²), prenant déjà une statine, le risque CV résiduel du LDL était inexistant (quartiles supérieur vs inférieur du LDL, HR 1,04 ; P = 0,80), contrairement à la hsCRP, avec un HR de 1,50 (P = 0,021).¹² À nouveau, l'inflammation paraît être la cible thérapeutique la plus évidente après le traitement par statine, et certainement en cas d'insuffisance rénale.

Deuxièmement, devons-nous doser systématiquement la hsCRP pour améliorer la stratification du risque ? Ici, son argumentation reposait sur deux études qui ont pu démontrer que l'ajout de la hsCRP aux scores cliniques déjà validés pouvait améliorer la discrimination des modèles avec une statistique C plus élevée, par exemple le score de risque GRACE en cas de NSTEMI avec une statistique C de 0,66 avec hsCRP vs 0,62 sans hsCRP (P < 0,001).¹³ En outre, nous savons depuis les études JUPITER et CANTOS qu'une hsCRP ≥ 2 mg/l est un critère de sélection valable pour débuter une statine en prévention primaire³ ou du canakinumab en prévention secondaire après un IM⁴. En plus d'être un critère de sélection valable, la hsCRP a également une valeur pronostique pendant le traitement. Comme nous l'avons déjà mentionné, une analyse post-hoc de l'étude CANTOS a montré que la réduction du risque CV était plus importante chez les patients ayant obtenu un taux de hsCRP < 2 mg/l au 3e mois, avec une réduction relative de 25 % du critère d'évaluation primaire (IM non fatal, AVC non fatal ou mortalité CV) avec le canakinumab par rapport au placebo (différence de risque absolu de 1,11 événement/100 personnes-années) et une réduction relative de 31 % de la mortalité (différence de risque absolu de 0,83 événement/100 personnes-années). Par contre, il n'y avait pas de différences en termes de critère d'évaluation primaire ou de mortalité CV entre le canakinumab et le placebo chez les patients ayant un taux de hsCRP ≥ 2 mg/l au mois 3 (figure 3A).¹⁴

Bien que la CRP soit largement utilisée en clinique comme protéine de phase aiguë et marqueur d'infection ou d'inflammation, l'utilisation clinique de la hsCRP pour déterminer le risque CV est pour l'instant assez limitée. Alors que la portée de la CRP commence dès 5-10 mg/l en cas d'inflammation non infectieuse ou > 20 mg/l en cas d'infection, celle de la hsCRP est nettement plus basse, entre 1 et 10 mg/l. La précision du test (stabilité et cohérence des dosages) est solide et comparable à d'autres tests tels que le LDL. En Belgique, le dosage de la hsCRP n'est pas remboursé, mais de nombreux hôpitaux utilisent le kit de CRP wide range, qui comprend à la fois la hsCRP et la CRP classique. En dehors d'un épisode infectieux ou inflammatoire aigu, le risque CV inflammatoire résiduel est défini comme un taux de hsCRP ≥ 2 mg/l. Ceci figure déjà dans plusieurs recommandations et fait également partie du score SMART (Second Manifestation of ARTerial disease) en tant que prédicteur du risque de maladies CV récidivantes. Il est probable que la hsCRP deviendra un marqueur de routine du risque CV, comme le LDL, a fortiori avec l'arrivée future de traitements anti-inflammatoires sélectifs comme la colchicine, le ziltivekimab, etc.

Considérations personnelles en guise de conclusion

Au fil des ans, il est apparu qu'une inflammation systémique chronique de bas grade est néfaste pour la santé, notamment en tant que cause contribuant aux maladies CV. Un dosage de la hsCRP peut identifier ce risque accru. Outre les mesures hygiéno-diététiques, les statines puissantes constituent la pierre angulaire de la prévention CV, car elles ont des effets anti-inflammatoires pléiotropes en plus de leurs propriétés de réduction du taux de LDL. Une fois qu'on a instauré une statine puissante, le risque CV d'une hsCRP résiduelle élevée est plus important que celui d'un LDL résiduel élevé, de sorte que les traitements anti-inflammatoires sélectifs pourraient s'avérer très profitables. Les attentes sont grandes, notamment en ce qui concerne l'étude COL BE PCI « made in Belgium » qui compare la colchicine 0,5 mg à un placebo chez 2770 patients après une PCI¹⁵, ou l'étude ZEUS avec l'inhibition de l'IL-6 (ziltivekimab) en prévention secondaire en cas d'insuffisance rénale avec une hsCRP ≥ 2 mg/l. La confirmation d'un traitement anti-inflammatoire efficace et sélectif constitue le chaînon manquant ou le point final pour valider l'hypothèse de l'inflammation en cas de cardiopathie ischémique.

Références

1. Ridker, P.M., Bhatt, D.L., Pradhan, A.D., Glynn, R.J., MacFadyen, J.G., Nissen, S.E. Prominent R-I and Investigators S. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials. Lancet, 2023, 401 (10384), 1293-1301.
2. Ridker, P.M., Lei, L., Louie, M.J., Haddad, T., Nicholls, S.J., Lincoff, A.M. et al. Inflammation and Cholesterol as Predictors of Cardiovascular Events Among 13 970 Contemporary High-Risk Patients With Statin Intolerance. Circulation, 2024, 149 (1), 28-35.
3. Ridker, P.M., Danielson, E., Fonseca, F.A., Genest, J., Gotto, A.M., Kastelein, J.J. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med, 2008, 359 (21), 2195-2207.
4. Ridker, P.M., Everett, B.M., Thuren, T., MacFadyen, J.G., Chang, W.H., Ballantyne, C. et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med, 2017, 377 (12), 1119-1131.
5. Nidorf, S.M., Fiolet, A.T.L., Mosterd, A., Eikelboom, J.W., Schut, A., Opstal, T.S.J. et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med, 2020, 383 (19), 1838-1847.
6. Tardif, J.C., Kouz, S., Waters, D.D., Bertrand, O.F., Diaz, R., Maggioni, A.P. et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2019, 381 (26), 2497-2505.
7. Matter, M.A., Paneni, F., Libby, P., Frantz, S., Stahli, B.E., Templin, C. Inflammation in acute myocardial infarction: the good, the bad and the ugly. Eur Heart J, 2024, 45 (2), 89-103.
8. Gomaraschi, M., Sinagra, G., Serdoz, L.V., Pitzorno, C., Fonda, M., Cattin, L. et al. The plasma concentration of Lpa-I:A-II particles as a predictor of the inflammatory response in patients with ST-elevation myocardial infarction. Atherosclerosis, 2009, 202 (1), 304-311.
9. Borchsenius, J., Kragholm, K., B&‌oslash;dtker Mortensen, M., Egeberg, A., Polcwiartek, C., Vesterlev, D. et al. Abstract 17301: C-Reactive Protein and Long-Term Risk of Death in Patients With Myocardial Infarction. Circulation, 2023, 148 (1), A17301-A17301.
10. Tiller, C., Reindl, M., Holzknecht, M., Lechner, I., Schwaiger, J., Brenner, C. et al. Association of plasma interleukin-6 with infarct size, reperfusion injury, and adverse remodelling after ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2022, 11 (2), 113-123.
11. Steg, P.G., Szarek, M., Jukema, J.W., Bhatt, D.L., Bittner, V.A., Diaz, R. et al. Abstract 13043: LDL-C, Lp(a) and Hs-CRP Each Predict Future Cardiovascular Events After ACS on High- Intensity Statin Therapy. An Analysis of the ODYSSEY OUTCOMES Trial. Circulation, 2023, 148, A13043-A13043.
12. Ridker, P.M., Tuttle, K.R., Perkovic, V., Libby, P., MacFadyen, J.G. Inflammation drives residual risk in chronic kidney disease: a CANTOS substudy. Eur Heart J, 2022, 43 (46), 4832-4844.
13. Klingenberg, R., Aghlmandi, S., Raber, L., Gencer, B., Nanchen, D., Heg, D. et al. Improved risk stratification of patients with acute coronary syndromes using a combination of hsTnT, NT-proBNP and hsCRP with the GRACE score. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2018, 7 (2), 129-138.
14. Ridker, P.M., MacFadyen, J.G., Everett, B.M., Libby, P., Thuren, T., Glynn, R.J. et al. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet, 2018, 391 (10118), 319-328.
15. De Cock, E., Kautbally, S., Timmermans, F., Bogaerts, K., Hanet, C., Desmet, W. et al. Low-dose colchicine for the prevention of cardiovascular events after percutaneous coronary intervention: Rationale and design of the COL BE PCI trial. Am Heart J, 2024, 278, 61-71.
16. Ridker, P.M. From C-Reactive Protein to Interleukin-6 to Interleukin-1: Moving Upstream To Identify Novel Targets for Atheroprotection. Circ Res, 2016, 118, 145-156.
17. Ridker, P.M., Libby, P., MacFadyen, J.G., Thuren, T., Ballantyne, C., Fonseca, F. et al. Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Eur Heart J, 2018, 39 (38), 3499-3507.
18. Abbate, A., Trankle, C.R., Buckley, L.F., Lipinski, M.J., Appleton, D., Kadariya, D. et al. Interleukin-1 Blockade Inhibits the Acute Inflammatory Response in Patients With ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction. J Am Heart Assoc, 2020, 9 (5), e014941.
19. Broch, K., Anstensrud, A.K., Woxholt, S., Sharma, K., T&‌oslash;llefsen, I.M., Bendz, B. et al. Randomized Trial of Interleukin-6 Receptor Inhibition in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol, 2021, 77 (15), 1845-1855.
20. Kleveland, O., Kunszt, G., Bratlie, M., Ueland, T., Broch, K., Holte, E. et al. Effect of a single dose of the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab on inflammation and troponin T release in patients with non-ST-elevation myocardial infarction: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial. Eur Heart J, 2016, 37 (30), 2406-2413.
21. Nicholls, S.J., Kastelein, J.J., Schwartz, G.G., Bash, D., Rosenson, R.S., Cavender, M.A. et al. Varespladib and cardiovascular events in patients with an acute coronary syndrome: the VISTA-16 randomized clinical trial. JAMA, 2014, 311 (3), 252-262.
22. O'Donoghue, M.L., Braunwald, E., White, H.D., Lukas, M.A., Tarka, E., Steg, P.G. et al. Effect of darapladib on major coronary events after an acute coronary syndrome: the SOLID-TIMI 52 randomized clinical trial. JAMA, 2014, 312 (10), 1006-1015.
23. O'Donoghue, M.L., Glaser, R., Cavender, M.A., Aylward, P.E., Bonaca, M.P., Budaj, A. et al. Effect of Losmapimod on Cardiovascular Outcomes in Patients Hospitalized With Acute Myocardial Infarction: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2016, 315 (15), 1591-1599.
24. Testa, L., Van Gaal, W., Bhindi, R., Biondi-Zoccai, G., Abbate, A., Agostoni, P. et al. Pexelizumab in ischemic heart disease: a systematic review and meta-analysis on 15,196 patients. J Thorac Cardiovasc Surg, 2008, 136 (4), 884-893.