Le profil des patients souffrant d'insuffisance cardiaque évolue de plus en plus vers une fraction d'éjection 'préservée' (HFpEF). Cette évolution s'explique en partie par le vieillissement de la population et en partie par une augmentation des comorbidités associées à l'HFpEF, comme le diabète et l'obésité.¹ Le sémaglutide, un agoniste du récepteur au GLP-1 (GLP1RA), développé pour le traitement du diabète, a pu démontrer un effet protecteur significatif pour les maladies cardiovasculaires chez ces patients (en plus d'une diminution du taux d'HbA1c). Dans l'étude SUSTAIN-6, le sémaglutide (jusqu'à 1,0 mg SC par semaine) a permis d'obtenir une réduction de 26 % du critère d'évaluation primaire de mortalité cardiovasculaire, d'infarctus myocardique ou d'AVC (hazard ratio [HR] 0,74, intervalle de confiance [IC] à 95 % 0,58-0,98, p = 0,02).² En 2021, il a été démontré que le sémaglutide (2,4 mg SC par semaine) était associé à une diminution durable du poids corporel chez des patients souffrant uniquement d'obésité, sans diabète.³ à côté de cela, il y a également l'effet bénéfique des inhibiteurs du cotransporteur du sodium-glucose de type 2 (iSGLT2), également développés initialement pour le traitement du diabète, qui ont pu démontrer une diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez des patients souffrant d'HFpEF avec et sans diabète.^4,5 L'examen de l'effet du sémaglutide chez les patients souffrant d'HFpEF était donc la suite logique des choses.

L'étude STEP-HFpEF (Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity) visait à démontrer une amélioration de la capacité physique et de la qualité de vie chez les patients souffrant d'HFpEF et d'obésité.⁶ Cette étude randomisée en double aveugle a été menée dans 96 hôpitaux répartis dans 13 pays. Le sémaglutide à la dose de 2,4 mg SC par semaine a été comparé à un placebo administré de façon similaire. Les principaux critères d'inclusion étaient : IMC ≥ 30 kg/m², fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % et diagnostic d'HFpEF basé sur des pressions de remplissage élevées lors de mesures invasives, un taux élevé de NT-proBNP accompagné d'anomalies à l'échocardiographie, ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque au cours des 12 derniers mois et l'utilisation chronique de diurétiques. Les patients diabétiques n'ont pas été inclus.

La population comptait 529 patients, dont 56 % de femmes, l'âge moyen était de 70 ans et l'IMC médian atteignait au moins 37 kg/m². La qualité de vie (mesurée à l'aide du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - KCCQ) et la capacité à l'effort (test de marche de 6 minutes - 6MWT) étaient significativement limitées au début de l'étude.7 Après 1 an de traitement, les critères d'évaluation co-primaires de perte de poids et de KCCQ étaient significativement meilleurs dans le groupe sémaglutide : perte de poids de 13,3 kg vs 2,6 kg dans le groupe placebo (p < 0,001), et augmentation de 16,6 points au KCCQ vs 8,7 dans le groupe placebo (p < 0,001). Tous les critères d'évaluation secondaires étaient également significativement meilleurs dans le groupe sémaglutide : 6MWT (+20,3 m, p < 0,001) et taux sanguin de CRP (ratio 0,61, p < 0,001). Enfin, à titre de critère d'évaluation secondaire, on a également analysé le critère composite hiérarchique suivant : mortalité, nombre d'événements d'insuffisance cardiaque, premier événement d'insuffisance cardiaque, différence de ≥ 15 points au KCCQ, différence de ≥ 10 points au KCCQ, différence de ≥ 5 points au KCCQ et différence de ≥ 30 m au 6MWT. Ici, le 'win ratio' pour le sémaglutide était de 1,72 (IC 95 % 1,37-2,14, p < 0,001). Il convient également de noter qu'il y a eu 12 événements d'insuffisance cardiaque dans le groupe placebo et seulement 1 dans le groupe sémaglutide, mais l'étude n'avait manifestement pas une valeur probante suffisante pour étayer statistiquement ce résultat.

Il va de soi que la perte de poids est un objectif important en soi dans l'HFpEF, une affection souvent associée à l'obésité, ce qui contribue de manière significative à sa physiopathologie.⁸ Le traitement par sémaglutide s'inscrit également dans la théorie de 'l'inflammation chronique', lors de laquelle les comorbidités telles que l'obésité créent un environnement inflammatoire permanent avec des conséquences négatives pour la fonction cardiaque diastolique.⁹ En effet, on a également observé une diminution importante de la CRP dans le groupe sémaglutide.

Pour savoir si l'amélioration de la qualité de vie est purement imputable à la perte de poids ou si le sémaglutide a véritablement modifié la physiopathologie cardiaque de l'HFpEF, il faudra bien évidemment réaliser des sous-analyses et de nouvelles études. Une sous-analyse publiée simultanément a déjà montré que les améliorations étaient plus importantes chez les patients ayant perdu davantage de poids.¹⁰ D'autre part, des études animales montrent que les effets cardioprotecteurs du sémaglutide sont plus importants que ceux de la perte de poids seule.¹¹

Il convient également de souligner que l'amélioration symptomatique obtenue avec le sémaglutide était cliniquement significative (c.-à-d. une différence d'au moins 5 points au KCCQ). Bien qu'une comparaison officielle ne soit pas possible en raison de différences dans la population étudiée, on peut mentionner que l'amélioration du score au KCCQ était beaucoup plus importante avec le sémaglutide qu'avec les inhibiteurs du SGLT2 (sémaglutide : +7,8 points, empagliflozine : +1,5 point, dapagliflozine : +2,1 points).^12,13

De plus, il ne faut pas oublier que la prise en charge de l'HFpEF ne se limite pas à la seule pharmacothérapie. La capacité à l'effort et la qualité de vie peuvent être améliorées de manière importante par l'entraînement physique.¹⁴ D'ailleurs, en cas d'HFpEF, l'effet de l'entraînement et de la perte de poids simultanés est plus important que celui de chaque traitement considéré séparément.¹⁵

Nous pouvons donc conclure que le sémaglutide, un GLP1RA, est associé à une amélioration significative du poids, de la capacité à l'effort et de la qualité de vie chez les patients souffrant d'HFpEF et d'obésité. Compte tenu des nombreuses molécules de cette classe, ainsi que du développement récent des doubles et triples agonistes des récepteurs de l'incrétine, il est probable que de nombreuses autres études suivront. Il va de soi que des études avec des critères d'évaluation cliniques 'tangibles' tels que la mortalité ou les hospitalisations sont nécessaires pour déterminer la place des GLP1RA chez les patients souffrant d'HFpEF - l'étude SUMMIT avec le tirzépatide pourrait être la première à pouvoir présenter des résultats. Grâce à l'importante amélioration de la qualité de vie observée dans l'étude STEP-HFpEF, les GLP1RA pourraient constituer un véritable bond en avant pour les patients souffrant de cette pathologie.

Références

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