Cet article de synthèse résume les principaux résultats de trois publications récentes :

• Menichelli, D., Del Sole, F., Di Rocco, A., Farcomeni, A., Vestri, A., Violi, F. et al. Real-world safety and efficacy of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of 605 771 patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2021, 7 (Fi1), f11-f9.
• Mamas, M.A., Batson, S., Pollock, K.G., Grundy, S., Matthew, A., Chapman, C. et al. Meta-Analysis Comparing Apixaban Versus Rivaroxaban for Management of Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Cardiol, 2022, 166, 58-64.
• Ray, W.A., Chung, C.P., Stein, C.M., Smalley, W., Zimmerman, E., Dupont, W.D. et al. Association of Rivaroxaban vs Apixaban With Major Ischemic or Hemorrhagic Events in Patients With Atrial Fibrillation. JAMA, 2021, 326 (23), 2395-2404.

Deux méta-analyses récemment publiées et une étude de cohorte rétrospective ont comparé le profil risques/bénéfices des différents anticoagulants oraux directs (AOD) individuels chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire. Malgré une efficacité similaire, ces études ont montré que le risque hémorragique des différents AOD peut différer. Sur ce plan, c'est surtout l'apixaban qui pourrait être associé au risque le plus faible d'hémorragies majeures. Cependant, il s'agit d'une comparaison indirecte entre les AOD, de sorte que la causalité ne peut être démontrée. En outre, les données comparatives avec l'edoxaban n'étaient pas disponibles dans ces études.

La fibrillation auriculaire (FA), l'arythmie la plus fréquente au monde, est associée à un risque 5 fois plus élevé de thromboembolies systémiques.¹ Les anticoagulants oraux sont au coeur du traitement de la FA, les anticoagulants oraux directs (AOD) étant généralement préférés aux antagonistes de la vitamine K (AVK), selon les recommandations internationales.^2-5 Les AOD présentent en effet de nombreux avantages par rapport aux AVK, comme des posologies fixes ne nécessitant pas de surveillance régulière de la coagulation, un début et une fin d'action rapides, moins d'interactions et un risque d'hémorragie intracrânienne plus faible.⁶ En outre, 4 grandes études contrôlées randomisées (ECR) de phase III ont montré que les AOD sont au moins aussi efficaces et sûrs que les AVK en cas de FA.^7-10 Cependant, étant donné les stricts critères d'inclusion et d'exclusion de ces ECR, la validité externe de ces résultats est parfois mise en doute. En outre, il n'existe pas d'ECR comparatives directes portant sur l'efficacité et la sécurité des différents AOD individuels. Par conséquent, les données de surveillance postmarketing basées sur des études de cohorte observationnelles qui permettent des comparaisons indirectes entre les AOD ont un rôle complémentaire important. Ainsi, le profil risques/bénéfices des différents AOD individuels a été comparé dans les études récemment publiées de Menichelli et al.¹¹, Mamas et al.¹² et Ray et al.¹³, dont les principaux résultats sont résumés ici. La conception de l'étude, la population étudiée et les critères d'évaluation de ces 3 études sont résumés au tableau 1.

Résumé des études

Menichelli et ses collègues ont publié une revue systématique avec une méta-analyse en réseau pour analyser l'efficacité et la sécurité des AOD chez les patients souffrant de FA (non sponsorisée par l'industrie, à l'exception d'un co-auteur travaillant comme consultant pour des firmes pharmaceutiques).¹⁴ Contrairement à une méta-analyse, une méta-analyse en réseau permet de comparer plus de 2 médicaments ayant la même indication, même si ces médicaments n'ont jamais été comparés directement l'un par rapport à l'autre.¹⁵ Pour ce faire, ils ont uniquement inclus des données « real world » provenant de 21 études observationnelles incluant un total de 605 771 patients souffrant de FA. Ces patients étaient traités par apixaban, dabigatran ou rivaroxaban. Aucune étude sur l'edoxaban n'a été incluse.

En ce qui concerne les critères de sécurité (hémorragies), le rivaroxaban et le dabigatran étaient associés à un risque significativement plus élevé d'hémorragies majeures et gastro-intestinales par rapport à l'apixaban (hazard ratio (HR) respectif 1,8 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % (1,6-2,1) et HR 2,0 ; IC 95 % (1,6-2,5) pour le rivaroxaban versus l'apixaban ; et HR 1,4 ; IC 95 % (1,2-1,6) et HR 1,6 ; IC 95 % (1,3-2,1) pour le dabigatran vs l'apixaban, respectivement. Par ailleurs, le rivaroxaban était associé à des risques d'hémorragies majeures et gastro-intestinales plus élevés que le dabigatran (HR 1,3 ; IC 95 % [1,1-1,5] ; et HR 1,2 ; IC 95 % [1,0-1,5], respectivement), bien qu'on ait détecté une hétérogénéité considérable dans les résultats. De même, le risque d'accidents vasculaires cérébraux (AVC) hémorragiques était significativement plus élevé avec le rivaroxaban qu'avec l'apixaban (HR 1,8 ; IC 95 % [1,1-3,0]), mais pas significativement différent entre l'apixaban et le dabigatran, ou entre le dabigatran et le rivaroxaban. En revanche, le risque d'hémorragies intracrâniennes n'était pas significativement différent entre les 3 AOD.

En ce qui concerne l'efficacité, on n'a pas observé de différences significatives sur le plan du risque de thromboembolies systémiques, d'infarctus myocardiques et de mortalité entre les 3 AOD, bien qu'on ait observé une tendance à un risque plus élevé de thromboembolies systémiques (AVC ischémiques et/ou embolies systémiques) avec le rivaroxaban comparativement à l'apixaban (HR 1,4 ; IC 95 % [1,0-1,8]).

Une deuxième publication (non sponsorisée par l'industrie) de Mamas et al. a réalisé une revue systématique avec méta-analyse sur la base de 10 études observationnelles « real world », dont 4 étaient également incluses dans la méta-analyse en réseau de Menichelli et al.¹⁶ En tout, 592 772 patients souffrant de FA, traités par apixaban ou rivaroxaban ont été inclus. En outre, on a tenu compte de l'impact potentiel du risque thromboembolique (score CHA₂DS₂-VASc) et hémorragique (score HAS-BLED) initial. Par rapport au rivaroxaban, il est apparu que le risque du critère d'évaluation combiné d'AVC ischémique et/ou d'embolie systémique était significativement plus faible avec l'apixaban (HR 0,88 ; IC 95 % [0,81-0,95]), bien qu'aucune différence significative n'ait pu être retenue sur le plan du risque d'AVC ischémique (HR 0,96 ; IC 95 % [0,84-1,10]). En ce qui concerne le risque hémorragique, on a observé un risque significativement plus faible d'hémorragies majeures (HR 0,62 ; IC 95 % [0,56-0,69]) et d'hémorragies gastro-intestinales (HR 0,57 ; IC 95 % [0,50-0,64]) avec l'apixaban par rapport au rivaroxaban. En outre, on a démontré que plus le risque thromboembolique ou hémorragique initial était élevé (scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED plus élevés, respectivement), plus le risque de thromboembolies systémiques et d'hémorragies majeures était faible avec l'apixaban comparativement au rivaroxaban.

Enfin, l'étude récemment publiée de Ray et al. a également comparé le profil risques/bénéfices de l'apixaban par rapport au rivaroxaban (non sponsorisée par l'industrie).¹³ Dans cette vaste étude de cohorte rétrospective, 581 451 patients souffrant de FA, âgés d'au moins 65 ans, ont été inclus entre 2013 et 2018, avec un suivi allant jusqu'à 4 ans, à partir d'une base de données administrative de soins de santé (la base de données Medicare américaine). Sur ce plan, on a constaté que, comparativement à l'apixaban, un traitement par rivaroxaban était associé à des risques significativement plus élevés de thromboembolies systémiques (HR 1,12 ; IC 95 % [1,04-1,20]), de décès (HR 1,06 ; IC 95 % [1,02-1,09]) et d'hémorragies majeures (HR 1,26 ; IC 95 % [1,16-1,36]), notamment des risques plus élevés d'AVC hémorragiques (HR 1,48 ; IC 95 % [1,30-1,70]) , d'hémorragies gastro- intestinales (HR 2,09 ; IC 95 % [2,01-2,18]) et d'hémorragies extracrâniennes fatales (HR 1,41 ; IC 95 % [1,18-1,70]). Ces risques accrus comparativement à l'apixaban ont été observés systématiquement, tant avec la dose réduite de rivaroxaban qu'avec la dose standard.

Discussion

Ces publications récentes montrent qu'il peut y avoir des différences en termes d'efficacité et de sécurité entre les différents AOD, utilisés pour la prévention thromboembolique en cas de FA. Ces différences s'observent principalement au niveau du profil de sécurité, où il semble que l'apixaban serait surtout associé au risque le plus faible d'hémorragies majeures. Cependant, il s'agit d'une comparaison non randomisée entre les AOD, basée sur des données observationnelles « real world », de sorte que la causalité ne peut être démontrée. En outre, il faut tenir compte d'un certain nombre de limitations de ces études. Ainsi, il est toujours possible que des facteurs induisant potentiellement une confusion n'aient pas été identifiés, que les données soient très hétérogènes pour certains critères d'évaluation, et qu'on puisse s'interroger sur la généralisation possible des résultats des études individuelles, en raison de différences dans les populations de patients étudiées.

Toutefois, ces tendances vont dans le même sens que les résultats de précédentes méta-analyses en réseau, basées sur les données randomisées des 4 grandes ECR de phase III. Ainsi, la méta-analyse en réseau de Lip et al. a démontré qu'il n'y avait pas de différences significatives sur le plan du risque de thromboembolies entre les 4 AOD, mais que l'apixaban était associé à un risque d'hémorragies majeures significativement plus faible que le rivaroxaban (HR 0,69 ; IC 95 % [0,55-0,85]) et la dose standard de dabigatran (HR 0,72 ; IC 95 % [0,57-0,91]).¹⁷ En outre, l'edoxaban a également été associé à un risque hémorragique plus faible que le rivaroxaban (HR 0,76 ; IC 95 % [0,63-0,91]) et la dose standard de dabigatran (HR 0,80 ; IC 95 % [0,65-0,97]). On n'a pas observé de différences significatives entre l'apixaban et l'edoxaban, entre l'apixaban/l'edoxaban et la dose réduite de dabigatran, et entre le dabigatran et le rivaroxaban. Comme tous les co-auteurs étaient des employés ou des consultants du producteur de l'apixaban, il peut y avoir eu un important conflit d'intérêts dans l'interprétation des résultats d'étude. Cependant, des résultats similaires ont également été obtenus dans les méta-analyses en réseau de Fu et al.¹⁸ (non sponsorisées par l'industrie) et de Fernandez et al.¹⁹ (sponsorisées par le producteur de l'edoxaban) sur la base des 4 ECR de phase III, ainsi que dans d'autres méta-analyses (en réseau) qui ont spécifiquement inclus des études observationnelles, comme les méta-analyses de Proietti et al. (sur la base de 16 études observationnelles)²⁰, de Bai et al. (sur la base de 8 études observationnelles) ²¹, de Zhu et al. (sur la base de 17 études de cohorte rétrospectives)²² et de Li et al. (sur la base de 12 études observationnelles)²³. Ces dernières méta-analyses (en réseau)^20-23 peuvent également être grevées de conflits d'intérêts potentiels (certains co-auteurs étaient consultants pour un ou plusieurs producteurs d'AOD), et il y avait également un important chevauchement dans les études observationnelles incluses.

Enfin, 2 revues systématiques de Cohen et al.²⁴ et Hill et al.²⁵, ayant respectivement inclus 22 et 21 méta-analyses en réseau, qui ont spécifiquement effectué des comparaisons « head-to-head » indirectes entre les différents AOD, sont arrivées à la même conclusion. Bien qu'aucune différence significative n'ait été démontrée sur le plan du risque de thromboembolies entre les différents AOD, le risque d'hémorragies majeures avec l'apixaban était significativement plus faible qu'avec le rivaroxaban et avec la dose standard de dabigatran, dans la majorité des études. On n'a pas observé de différences significatives sur le plan du risque d'hémorragies majeures entre l'apixaban et l'edoxaban, ou entre l'apixaban et la dose réduite de dabigatran dans les méta-analyses en réseau incluses.²⁴ Là encore, il convient de mentionner un conflit d'intérêts, car les 2 revues systématiques ont été financées par le producent de l'apixaban.

Recommandations pour la pratique clinique

Les différents AOD peuvent présenter un profil de sécurité différent chez les patients souffrant de FA, avec une tendance à un profil de sécurité plus favorable pour l'apixaban.^11-13 Cependant, ces 3 études ne comportaient pas de données comparatives avec l'edoxaban, alors que des études précédentes avaient également observé un profil de sécurité potentiellement plus favorable pour l'edoxaban par rapport au rivaroxaban et au dabigatran (ce dernier administré à la dose standard), et une sécurité similaire à celle de l'apixaban.^17-19,24 Cependant, la prudence dans l'interprétation et la généralisation de ces résultats reste cruciale, étant donné les différences possibles dans les populations de patients étudiées, l'influence de facteurs de confusion sous-jacents dans les différentes études et les conflits d'intérêts potentiels. De futures ECR comparatives directes (comme les études DARING-AF et DANNOAC- AF)^26,27 et des données supplémentaires de surveillance postmarketing apporteront peut-être une clarification. En outre, chez les patients souffrant de FA, il reste important de remédier aux facteurs de risque hémorragique modifiables, de bien vérifier le traitement médicamenteux et d'optimiser la compliance, assurément chez les patients âgés souffrant de FA.^6,28 Une évaluation individuelle du profil risques/bénéfices des AOD (p. ex. en tenant compte de la fonction rénale et d'autres facteurs de risque thrombotique et/ou hémorragique) et des préférences du patient (p. ex. administration uni- ou biquotidienne) reste essentielle dans la prise en charge du patient individuel.

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