Présentation d'une étude en cours à l'UZ Gent

Introduction : diabète de type 1 et maladies cardiovasculaires

Le diabète de type 1 (DT1) est une affection métabolique chronique qui nécessite une surveillance à vie des facteurs de risque cardiovasculaire (CV) (hypertension, hypercholestérolémie, obésité, tabagisme, hyperglycémie...) afin de prévenir le développement précoce de maladies CV. Malgré le fait que, ces dernières années, des progrès majeurs - notamment technologiques - ont été réalisés sur le plan de la prise en charge quotidienne du DT1 (insulines à action plus rapide, monitoring continu de la glycémie (MCG), pompes à insuline plus performantes, etc.), ces patients sont toujours caractérisés par une charge CV élevée : le DT1 est en effet considéré comme un facteur de risque indépendant de maladies cardiovasculaires, ce qui veut dire qu'en soi, le DT1 augmente déjà le risque d'en développer, en plus des facteurs de risque classiques qui s'appliquent également à la population non diabétique. Ceci figure dans les recommandations européennes sur le diabète et les maladies CV, dans lesquelles les patients atteints de DT1 depuis plus de 10 ou 20 ans sont automatiquement considérés comme présentant un risque CV « élevé » ou « très élevé ».¹ Ainsi, comparativement aux non-diabétiques, les patients atteints de DT1 présentent un risque 2 à 3 fois plus élevé de maladies coronariennes, qui restent la première cause de décès dans cette population de patients.

Justification : pourquoi une étude ?

Malgré ce risque CV accru, les programmes de dépistage systématique chez les patients asymptomatiques (c.-à-d. indemnes de plaintes ou de symptômes de maladies CV) ne sont pas directement préconisés dans les recommandations actuelles², et l'accent doit donc être mis sur un contrôle strict des facteurs de risque CV mentionnés ci-dessus. Néanmoins, il existe un intérêt croissant pour des stratégies de dépistage plus ciblées, financièrement abordables et efficaces des maladies CV en cas de DT1, assurément en cas de maladie de longue durée (> 10 ans). C'est donc auprès de ce groupe significatif de patients que nous menons actuellement une étude à l'UZ Gent, avec deux axes de recherche.

Présentation de l'étude actuelle

Rentabilité d'un programme de dépistage cardiovasculaire global : « CARDIA 1.0 »

Objectif : réaliser une analyse coûtefficacité (ACE) pour évaluer s'il est justifié - en termes de coûts de santé (supplémentaires) - de proposer aux patients atteints de DT1 depuis plus de 10 ans un programme général de dépistage des maladies CV, comparativement au « suivi normal » (c.-à-d. un contrôle optimal des facteurs de risque CV et pas de dépistage systématique).

Méthode de travail : des patients adultes souffrant de DT1 depuis au moins 10 ans, ne présentant pas encore de maladie CV connue, ont été inclus entre 2013 et 2019. Le programme consistait en 5 examens :

• CT scan du coeur afin de détecter des calcifications coronaires (score calcique) ;
• Cycloergométrie maximale ;
• Échocardiographie ;
• Holter de 24 heures ; et
• Écho-Doppler des carotides.

Un modèle de Markov (modèle de probabilité ; figure 1) est appliqué pour comparer les coûts estimés et les résultats de santé (c.-à-d. les événements cardiovasculaires et la qualité de vie : quality-adjusted life years ou QALY) entre le programme de dépistage CV et la prise en charge habituelle (usual care = pas de dépistage). Sur la base des résultats du dépistage, les patients ont pu être classés dans un des 5 groupes de ce modèle (en l'occurrence les états ou phases) :

• 1. Statut inchangé - pas de risque accru : si on ne trouve pas d'anomalies ;
• 2A. Vigilance légère à modérée (soft attention) : si un des examens révèle une anomalie légère à modérée ou donne un résultat incertain ;
• 2B. Vigilance élevée (hard attention) : si un ou plusieurs examen(s) révèle(nt) une anomalie importante ;
• 3A. Maladie CV à l'imagerie : si l'imagerie révèle des anomalies notables, p. ex. des plaques importantes au niveau des carotides, ou
• 3B. Nécessité d'une revascularisation : si le patient doit être adressé à un autre praticien en vue d'examens invasifs complémentaires avec nécessité ultérieure d'une revascularisation, p. ex. mise en place d'un stent dans les coronaires.

Le modèle comprend également les phases « événement CV non fatal » (c.-à-d. IMA et AVC), « décès cardiovasculaire » et « décès dû à une autre cause ». L'horizon temporel du modèle est de 10 ans. Les résultats sont exprimés par le incremental cost-effectiveness ratio (ICER), tant pour les critères d'évaluation concrets (coûts incrémentiels par événement CV évité = « €/event avoided ») que pour la qualité de vie (coûts incrémentiels par année de vie gagnée en bonne santé : « €/QALY gained »).

Résultats provisoires : 97 patients (âge moyen : 45 ans ; durée moyenne de la maladie : 24 ans ; HbAc1 moyenne : 7,7 %) ont participé au programme de dépistage, avec les résultats suivants : (1) « Pas de risque accru » : n = 68/97 (70,1 %) ; (2A) « Vigilance légère à modérée » : n = 16/97 (16,5 %) ; (2B) « Vigilance élevée » : n = 8/97 (8,2 %) ; (3A) « Maladie CV à l'imagerie » : n = 2/97 (2,1 %) ; et (3B) « Nécessité d'une revascularisation » : n = 3/97 (3,1 %). Jusqu'à présent, 2 événements concrets se sont produits : un patient a fait un infarctus (patient du groupe 1), et un patient est décédé (patient du groupe 3B).

Étapes suivantes : le score de risque STENO T1D est utilisé pour évaluer le risque d'événements CV à 10 ans. Dans le cadre des analyses pour l'évaluation de la rentabilité, tous les coûts associés sont pris en compte, ainsi que les données relatives aux effets du dépistage, les résultats de santé, les QALY, etc.

Évaluation de la rigidité artérielle en cas de diabète de type 1 : « CARDIA 2.0 »

Contexte : la rigidité artérielle fait référence au comportement des vaisseaux sanguins face aux changements de pression, autrement dit “Quelle est la souplesse des vaisseaux sanguins ?”, et elle peut être mesurée de manière non invasive en enregistrant les ondes de pression au niveau des artères principales à l'aide d'un capteur de pression superficiel. La rigidité artérielle fait l'objet d'une attention croissante en tant que biomarqueur alternatif du risque CV, car elle est un puissant élément prédictif de maladie (ou de décès) CV, tant dans la population générale³ que chez les patients atteints de DT1⁴, et elle peut donc avoir une valeur ajoutée, en plus des facteurs de risque CV traditionnels. Étant donné que le DT1 est précisément souvent associé à un vieillissement artériel prématuré⁵, il est donc intéressant de voir quels patients présentent ce phénomène et de réagir adéquatement. En outre, une étude récente a montré que la relation entre la rigidité artérielle et une maladie CV est encore plus marquée chez les personnes indemnes de maladie CV connue⁶, et l'évaluation de la rigidité artérielle est susceptible d'être particulièrement importante chez les patients souffrant d'une maladie de longue durée, étant donné que l'exposition prolongée à l'hyperglycémie (c.-à-d. une HbA1c élevée) reste un des principaux facteurs de développement des complications vasculaires. Tout ceci démontre à nouveau la pertinence de notre population d'étude (patients asymptomatiques, diabétiques de longue date).

Objectif : évaluation de la présence - ou non - d'un enraidissement artériel précoce et des facteurs qui y sont associés (tant liés au patient qu'à la maladie), à savoir “Quels patients présentent un enraidissement artériel précoce et pourraient donc tirer des bénéfices d'un contrôle encore plus strict des facteurs de risque CV et/ou d'un dépistage CV plus étendu ?”

Méthode de travail : une partie du groupe de patients de CARDIA 1.0 a participé à cette nouvelle étude (2019-2021). Chez ces patients, on a déterminé la rigidité aortique à l'aide de la vitesse de l'onde de pouls carotide-fémorale (cfPWV) (figure 2), la technique de mesure considérée comme la référence pour l'évaluation de la rigidité artérielle.^{7, 8}

Le taux d'HbA1c actuel ainsi que l'historique sur 10 ans ont été collectés, ainsi que le degré de “produits de glycation avancée” (AGE). Les patients ont porté un capteur de monitoring continu de la glycémie (MCG ; Dexcom G5) pendant 7 jours pour déterminer le “temps dans la cible” (time in range ; TIR), le temps passé en hyper- et hypoglycémie, et les paramètres de variabilité glycémique. Le degré d'activité physique et la capacité d'effort maximal (VO₂max) ont également été déterminés.

Résultats provisoires : 54 patients (H/F : 32/22 ; âge moyen : 46 ± 9,5 ans ; durée moyenne de la maladie : 27 ± 8,8 ans ; HbAc1 moyenne : 7,8 ± 0,83 %) ont été soumis à la batterie de tests. Sur la base du score STENO, 20 patients (37 %) avaient un faible risque d'événement CV à 10 ans (< 10 %), 20 patients (37 %) un risque modéré (10-20 %), et 14 patients (26 %) un risque élevé (≥ 20 %). Environ un quart des patients souffrant de DT1 présentaient déjà une rigidité artérielle accrue comparativement aux valeurs de référence appariées pour l'âge. La cfPWV était fortement associée au score STENO (r = +0,75) et elle expliquait 57 % de la variance de ce score STENO (R2= 0,566, p < 0,001), avec une augmentation dans chaque groupe avec score STENO montant (p < 0,01). La cfPWV a montré des associations individuelles modérées à bonnes avec les facteurs de risque CV traditionnels : l'âge (rs = +0,69), la durée du DT1 (rs = +0,41) et la pression artérielle sur 24 heures (rs = +0,45). La cfPWV était significativement associée à l'HbA1c actuelle (rs= +0,28), à l'HbA1c moyenne sur 10 ans (rs = +0,36) et au degré d'AGE (r = +0,48), mais à aucun des paramètres de MCG, en revanche. La cfPWV était négativement associée à la VO2max (-0,41) et au degré d'activité physique. La régression linéaire multiple pour la cfPWV a montré ce qui suit :

• Le modèle ayant la meilleure valeur prédictive comprend l'âge, la durée de la maladie, la PAM sur 24 heures et l'HbA1c moyenne sur 10 ans (R²= 0,675, p < 0,001) ;
• La capacité d'effort (VO₂max) a montré une valeur prédictive indépendante (p < 0,01).

Conclusion : cette étude démontre qu'une proportion considérable (~25 %) de patients souffrant de DT1, indemnes de maladie CV précédemment connue, présentent déjà une rigidité artérielle précoce, qui était fortement associée au score STENO pour les événements CV futurs, ce qui illustre l'importance clinique de la rigidité artérielle. Les facteurs de risque traditionnels, à savoir l'âge, la durée de la maladie, la pression artérielle et l'HbA1c sont les facteurs prédictifs les plus importants de la rigidité artérielle, et ils prédisent ensemble près de 70 % de la variance.

Discussion - impact pour la pratique clinique et les futures études

Le contrôle glycémique à long terme - traditionnellement représenté par la référence qu'est le taux d'HbA1c, et dans notre étude également par les produits de glycation avancée (AGE) - est un facteur clé dans le développement de la rigidité artérielle, alors qu'aucune relation n'a été trouvée avec les paramètres de MCG à plus court terme. Ce dernier point peut être un argument pour ne pas remplacer complètement l'HbA1c par le “temps dans la cible” (TIR) dans un avenir proche, lors de l'évaluation du risque de complications diabétiques. L'évaluation des AGE sur une base plus systématique peut également être envisagée.

Il faut continuer à encourager la pratique de l'exercice physique, tout en s'attachant à éviter les comportements sédentaires en raison de leur association avec la rigidité artérielle.

Les patients atteints de DT1 de longue durée, qui ne souffrent pas encore de maladies CV - en particulier ceux dont le contrôle glycémique à long terme est médiocre - pourraient être adressés en vue d'une évaluation de la rigidité artérielle, afin d'estimer plus adéquatement leur risque CV. Les futures études devront donc vérifier si l'évaluation de la rigidité artérielle a une réelle plus-value pronostique et si elle peut être implémentée efficacement en pratique clinique, et quels patients en tireraient le plus de bénéfices, afin qu'on puisse prendre les mesures préventives adéquates.

Limitations : cette étude étant transversale, aucune causalité concrète ne peut être démontrée.

En résumé

Cette étude vise à mieux comprendre les stratégies optimales de dépistage cardiovasculaire ainsi que la rigidité artérielle chez les patients atteints de DT1, tout ceci dans le but d'une évaluation plus adéquate du risque CV, car la prévention et le traitement des maladies CV restent un aspect crucial dans cette population.

Références

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