Compte rendu de session - ESH-ISH 2021

Ce 11 avril 2021, la session de la société européenne d'hypertension et de la société internationale d'hypertension, consacrée à l'évolution de la prise en charge de l'hypertension artérielle et du rôle croissant de la triple thérapie, a débuté par l'exposé du Giuseppe Mancia sur les avantages du traitement combiné dans l'hypertension artérielle. Ensuite, Krzysztof Narkiewicz nous a parlé des guidelines actuelles sur la triple thérapie combinée en une seule pilule. Enfin, Andrea Aranjo Brandao nous a exposé les avantages et les inconvénients des bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone ainsi que des diurétiques.

Les avantages du traitement combiné dans l'hypertension artérielle

Alors que l'hypertension artérielle reste une pathologie mal contrôlée dans le monde malgré un arsenal thérapeutique assez large, Giuseppe Mancia a débuté son exposé en faisant un rappel des guidelines européennes actuelles datant de 2018 sur la prise en charge thérapeutique de cette pathologie. L'initiation du traitement passe d'emblée par une bithérapie, avec deux molécules de classe différente. Une majoration des doses des différents composants jusqu'à la dose maximale tolérée est indiquée si la pression artérielle n'est pas contrôlée avec la dose initiale. La deuxième étape du traitement consiste en une triple thérapie et la troisième étape comprend l'ajout d'autres molécules. De plus, les guidelines recommandent, si possible, d'utiliser une seule et même pilule comprenant les deux ou trois molécules différentes, pour augmenter l'adhérence au traitement.

Il a souligné le fait que l'hypertension artérielle reste à l'heure actuelle mal contrôlée étant donné, notamment, la faible adhérence des patients, l'usage encore trop limité des traitements combinés en une seule pilule, la déficience des soins de santé ainsi que le retard à l'intensification du traitement par le médecin en cas de contrôle insuffisant de la maladie.

Il nous a ensuite illustré ces guidelines par différentes études et méta analyses. Premièrement, une bithérapie d'emblée permet d'atteindre plus rapidement la pression artérielle cible par rapport à un traitement progressif avec une monothérapie initiale (20 % de temps gagné). Il y a également moins de visites médicales, mais aussi un impact psychologique et économique plus favorable.

De plus, avec un traitement combiné, il y a plus de chances d'obtenir une pression artérielle contrôlée à un an, ainsi qu'une diminution du risque d'évènements cardio- vasculaires. En effet, durant la première année de traitement, il y a moins de maladies ischémiques, moins de maladies cardiovasculaires, moins d'épisodes d'insuffisance cardiaque et moins d'épisodes de fibrillation auriculaire avec un traitement combiné par rapport à une monothérapie.

D'autre part, parmi les patients ayant débuté avec une monothérapie, seulement un tiers de ceux-ci bénéficiait d'un traitement combiné après trois ans, reflétant le manque d'intensification du traitement par le médecin.

Finalement, l'adhérence au traitement est meilleure lorsque les différentes molécules de la thérapie combinée sont regroupées en une seule et même pilule par rapport aux différentes molécules, prises séparément.

Il a conclu son exposé en nous montrant les chiffres ascendants de l'initiation d'une monothérapie entre 2005 et 2018 et, à contrario, les chiffres descendants de la bithérapie. Il espère que cette tendance va s'inverser dans les années à venir car l'avenir appartient au traitement combiné initial mais le combat reste long.

La triple thérapie en une seule pilule

Après avoir souligné que la clé du succès résidait avant tout dans un traitement approprié, un patient adhérent mais aussi un médecin proactif, Krzysztof Narkiewicz a initié son exposé en rappelant l'algorithme de la société européenne d'hypertension (figure 1).

Il nous a remémoré que le traitement initial devait comprendre une bithérapie associant un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ou un sartan et soit un anticalcique soit un diurétique. Comme déjà souligné avec Giuseppe Mancia, les différentes molécules doivent être contenues dans une seule et même pilule (de préférence le matin), pour augmenter l'adhérence du patient au traitement.

La deuxième étape du traitement doit contenir en une seule pilule une triple thérapie, composée d'un IEC ou d'un sartan, d'un diurétique et d'un anticalcique (80 % des patients vont répondre à la deuxième étape du traitement).

La troisième étape comprend l'ajout de la spironolactone ou d'une autre molécule. Les bétabloquants peuvent être considérés à chaque étape s'il y a une indication spécifique à ces derniers (insuffisance cardiaque, angor, post infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire). La monothérapie peut être considérée chez les patients à faible risque avec une hypertension artérielle de grade I ou chez les personnes âgées.

L'objectif actuel est une pression artérielle systolique entre 120 et 140 mmHg pour les patients de moins de 65 ans, entre 130 et 140 mmHg pour les personnes âgées entre 65 et 80 ans ainsi que pour ceux de plus de 80 ans. Ces valeurs doivent être atteintes dans les 3 mois après l'initiation du traitement.

Krzysztof Narkiewicz nous a ensuite présenté les différents scénarios possibles après l'initiation d'une bithérapie. Soit la pression artérielle est bien contrôlée et le médicament est bien toléré, il faut dans ce cas continuer la thérapie actuelle. Soit l'objectif tensionnel n'est pas atteint mais le médicament bien toléré, il faut dans ce cas intensifier le traitement, c'est à dire majorer les doses des composants de la bithérapie et ensuite, si nécessaire, passer à une triple thérapie, toujours en une seule pilule. Si le patient est intolérant au traitement, il faut le modifier et si le patient est non compliant, il faut le motiver.

Il ressort que la combinaison idéale (IEC, anticalcique, diurétique) pour contrôler la pression artérielle, non seulement lors de la consultation mais surtout pendant 24 heures, et ainsi diminuer la variabilité tensionnelle, devrait contenir le périndopril, qui serait le chef de file des thérapies combinées.

En effet, cette association remplit les conditions nécessaires, à savoir une utilité clinique autre que l'hypertension artérielle, un bénéfice prouvé dans les différentes catégories d'âge, une combinaison autorisée avec les autres médicaments antihypertenseurs et une validation EBM.

D'autre part, la combinaison gagnante serait l'association du périndopril, de l'amlodipine et de l'indapamide (figure 2). Ceci est expliqué par le fait que les IEC ont montré un bénéfice chez les patients coronariens et insuffisants cardiaques par rapport aux sartans, que les thiazides-like seraient plus efficaces que les thiazides et que l'amlodipine reste la référence historique des anticalciques avec énormément de validations cliniques. Ce point sera détaillé lors de l'exposé de Andrea Aranjo Brandao.

En pratique, il y a tellement de combinaisons possibles dans le choix et les dosages des molécules contenues dans la triple thérapie, qu'il ne faut pas craindre un manque de flexibilité. L'hypotension, bien que souvent redoutée, ne survient que dans 0,10% des cas. L'effet maximum de chaque molécule survient à des moments différents et, de ce fait, après plusieurs jours de traitement, les effets vont se lisser et couvrir 24 heures (figure 3) Les vertiges, quant à eux, surviennent dans 0,08 % des cas.

Il a conclu sa présentation en rappelant que la triple thérapie combinée en une seule pilule facilitait l'équilibre tensionnel chez les patients difficiles à contrôler, coïncidait avec le souhait des patients de prendre moins de comprimés et procurait une protection cardiovasculaire.

Les avantages et inconvénients des bloqueurs du système rénine-angiotensine- aldostérone et des diurétiques

Après avoir rappelé que le contrôle de la pression artérielle était fondamental dans la prévention des évènements cardio- vasculaires et qu'il y avait actuellement des évidences à utiliser l'association composée de périndopril, d'amlodipine et d'indapamide, Andrea Araujo Brandao nous a annoncé sa volonté de nous éclairer dans le choix des molécules de la triple thérapie, essentiellement entre un IEC et un sartan, mais aussi entre les différents diurétiques.

Tout d'abord, remémorons-nous que les IEC et les sartans ont des effets distincts via des mécanismes différents (figure 4). En effet, les IEC bloquent l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), diminuant ainsi la production d'angiotensine II et diminuant la dégradation de la bradykinine. Les sartans, quant à eux, agissent en bloquant uniquement les récepteurs à l'angiotensine I, n'ayant pas d'effet sur la bradykinine.

Via différentes études et méta analyses, il apparaît que la protection cardio-vasculaire serait meilleure avec les IEC qu'avec les sartans. En effet, il existe une diminution significative de la mortalité cardio- vasculaire, des infarctus du myocarde et de la mortalité globale chez les patients à haut risque, diabétiques ou hypertendus avec les IEC et non avec les sartans. Il y a également une diminution significative du nombre d'infarctus du myocarde chez les patients hypertendus sans autre comorbidité avec les IEC et pas avec les sartans.

D'autre part, les IEC et les sartans ont été associés à un risque significativement moindre d'hospitalisation, d'intubation et de mortalité chez des patients hypertendus et atteints du SARS-CoV-2 par rapport aux patients sous anticalciques. Ce risque était significativement moindre avec les IEC qu'avec les sartans. Une des explications est l'effet des IEC et des sartans sur l'inflammation et la réponse antivirale, notamment via l'implication des cytokines pro inflammatoires CCL3 et CCL4 ainsi que les récepteurs aux chémokines CCR1.

Concernant les effets indésirables des IEC, la toux est souvent rapportée, bien que peu prouvée. Actuellement, si un IEC est recommandé, la réintroduction de ce dernier peut être justifiée même si la toux avait disparu à l'arrêt de l'IEC. Seulement si la toux persiste ou est invalidante, il est indiqué de modifier l'IEC en sartan.

Par ailleurs, la dysfonction endothéliale résulte notamment d'une surexpression de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) tissulaire avec comme conséquence, une majoration du rapport angiotensine II sur bradykinine. Toutes les études ont d'ailleurs montré que les thérapies basées sur le périndopril diminuent le risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire. Des études comme HYVET, ADVANCE ou PROGRESS ont mis en évidence une diminution significative des évènements cardio-vasculaires avec l'association indapamide/périndopril.

En ce qui concerne la néphroprotection, l'étude ADVANCE est la seule étude qui a montré un bénéfice chez les patients hypertendus et diabétiques sous périndopril et indapamide alors qu'il y a beaucoup d'études avec des sartans qui n'ont pas montré d'amélioration.

En ce qui concerne les diurétiques, l'indapamide a prouvé une diminution significativement plus importante de la pression artérielle systolique par rapport au chlortalidone et à l'hydrochlorothiazide. De plus, les thiazide-likes diminuent le risque d'AVC, d'évènements cardiovasculaires et d'épisodes d'insuffisance cardiaque par rapport aux thiazides. Ainsi, l'indapamide a montré une diminution de la microalbuminurie, une diminution de l'hypertrophie ventriculaire gauche, une protection des AVC (étude PROGRESS), ainsi qu'une diminution de la mortalité.

Elle a terminé son exposé en se focalisant sur cette triple thérapie composée de périndopril, d'amlodipine et d'indapamide, qui permet de couvrir le nycthémère. En se référant à plusieurs études comme PIANIST ou ADVANCE-CCB, il apparaît que cette association réduit de façon significative la pression artérielle systolique à 4 mois, diminue l'hypertrophie ventriculaire gauche, la mortalité, la morbidité et procure une protection cardiovasculaire, rénale et cérébrale.