Dans cette revue systématique avec méta-analyse, le profil risquesbénéfices des NOAC a été évalué comparativement aux AVK chez des patients âgés souffrant de fibrillation auriculaire associée à une multimorbidité, la polypharmacie, un risque de chutes accru, une fragilité et une démence.

Introduction

Les anticoagulants oraux sont au coeur du traitement de la fibrillation auriculaire (FA). Les anticoagulants oraux non antagonistes de la vitamine K (NOAC) sont par ailleurs privilégiés par rapport aux antagonistes de la vitamine K (AVK)¹. Quatre grandes études randomisées et contrôlées (RCT) ont montré que les NOAC présentaient une efficacité et une sécurité au moins équivalentes à celles des AVK en cas de FA^2-5. En outre, ils possèdent d'autres avantages, tels que leur action rapide, les posologies fixes, une fenêtre thérapeutique plus large, une quantité moindre d'interactions et un risque d'hémorragies intracrâniennes plus faible¹. Cependant, en raison du faible nombre de patients gériatriques fragiles souffrant de FA inclus dans les RCT, des doutes subsistent quant au profil risquesbénéfices des NOAC chez les patients âgés présentant une multimorbidité. De ce fait, les NOAC sont parfois sousdosés ou arrêtés en raison de craintes concernant les risques de saignements liés aux chutes, les interactions en cas de polypharmacie, l'observance thérapeutique sousoptimale en cas de démence, une cachexie ou une insuffisance rénale. Une analyse critique du rôle des NOAC chez les patients gériatriques souffrant de FA a dès lors été effectuée, à l'aide d'une revue systématique avec une métaanalyse reposant sur 50 études, dont les principales conclusions sont résumées ici⁶.

Âge avancé

Plusieurs études ont montré que le profil risquesbénéfices des NOAC chez les patients âgés de ≥ 75 ans souffrant de FA était au moins équivalent à celui des AVK^7-10. Chez les patients de ≥ 90 ans, souffrant de FA, la poursuite d'un NOAC s'avérait plus bénéfique que son interruption, ce qui n'était pas le cas pour les AVK, en raison d'un risque d'hémorragies intracrâniennes plus élevé¹¹. Dans notre métaanalyse reposant sur six études randomisées et six études observationnelles, les NOAC étaient associés à un risque significativement plus faible de thromboembolies, de décès et d'hémorragies intracrâniennes comparés aux AVK chez les patients âgés de ≥ 75 ans atteints de FA, tandis que le risque d'hémorragies majeures ou gastrointestinales n'était pas significativement différent (figure 1)⁶. Compte tenu de la forte hétérogénéité du risque hémorragique, nous avons effectué une analyse de sousgroupes, qui a montré que le risque d'hémorragies majeures n'était pas significativement différent pour le dabigatran et le rivaroxaban par rapport aux AVK, alors qu'il était significativement plus faible pour l'apixaban et l'edoxaban. Ce profil de sécurité différentiel des NOAC individuels à un âge plus avancé est également apparu dans les analyses posthoc des RCT. En effet, les études RELY et ROCKET-AF ont révélé une interaction significative entre l'âge et le profil de sécurité du dabigatran et du rivaroxaban, respectivement^7,8. Le risque d'hémorragies majeures avec le dabigatran était significativement inférieur à celui des AVK chez les patients de < 75 ans, mais n'était pas significativement différent chez les patients de ≥ 75 ans, en raison d'un risque d'hémorragies gastrointestinales significativement plus élevé⁷. De même, avec le rivaroxaban vs les AVK, on a observé une inversion de l'incidence d'hémorragies majeures chez les sujets de ≥ 75 ans, passant d'une incidence plus faible (non significative) à une incidence plus élevée, en raison d'un risque plus élevé d'hémorragies gastrointestinales8. En revanche, le risque d'hémorragies majeures était significativement plus faible avec l'apixaban et l'edoxaban qu'avec les AVK chez les patients souffrant de FA, âgés de ≥ 75 ans^9,10. Dans les comparaisons « head-to-head » indirectes entre les NOAC dans les métaanalyses en réseau basées sur ces RCT, tous les NOAC ont entraîné une diminution similaire du risque thromboembolique en cas de FA, mais le risque d'hémorragies majeures était plus élevé avec le dabigatran et le rivaroxaban^12,13. Ainsi, la préférence pour les NOAC semble également justifiée chez les patients âgés souffrant de FA. À cet égard, il convient de faire attention au risque d'hémorragies gastro-intestinales lors du choix de la molécule⁶.

Multimorbidité et polypharmacie

Dans une analyse post-hoc de l'étude ARISTOTLE, le risque de thromboembolies et d'hémorragies majeures était significativement plus faible avec l'apixaban qu'avec les AVK chez les patients souffrant de FA ayant 3-5 comorbidités, et il n'était pas significativement différent chez les patients présentant ≥ 6 comorbidités¹⁴. Bien qu'aucune autre étude n'ait examiné l'impact du nombre de comorbidités, il existe davantage de données sur les patients souffrant de FA et ayant un score CHA₂DS₂-VASc élevé, ce qui peut servir d'indicateur pour les patients présentant une multimorbidité. Dans l'étude ARISTOTLE, le risque de thromboembolies, d'hémorragies majeures ou d'hémorragies intracrâniennes était également significativement plus faible avec l'apixaban qu'avec les AVK chez les patients présentant un score CHA₂DS₂-VASc ≥ 3, tandis que le risque de décès n'était pas significativement différent^4,15. On a observé un risque de thromboembolies égal ou inférieur et un risque d'hémorragies intracrâniennes inférieur à celui des AVK pour le dabigatran, tandis que le risque d'hémorragies majeures et de décès n'était pas significativement différent en cas de score CHA₂DS₂-VASc ≥ 3^2,16. Pour le rivaroxaban et l'edoxaban comparativement aux AVK, on a observé des risques de thromboembolies et d'hémorragies majeures identiques pour un score > 3^3,5. Malgré les risques de thromboembolies et de décès égaux ou inférieurs, et les risques d'hémorragies intracrâniennes inférieurs à ceux des AVK, des études observationnelles ont également révélé des profils de sécurité différents entre les différents NOAC chez les patients présentant un score de risque élevé^17,18. Ainsi, l'apixaban et le dabigatran étaient associés à un risque d'hémorragies majeures et gastro-intestinales égal à inférieur à celui des AVK, tandis que le rivaroxaban était associé à un risque égal ou plus élevé dans ces études⁶.

Chez les patients polymédiqués souffrant de FA, on a observé des risques de thromboembolies et de décès similaires avec l'apixaban et le rivaroxaban comparativement aux AVK, respectivement dans les études ARISTOTLE et ROCKET-AF^19,20. Par contre, l'apixaban était associé à un risque d'hémorragies majeures égal à significativement inférieur et à un risque d'hémorragies intracrâniennes plus faible que les AVK chez les patients souffrant de FA, prenant > 5 autres médicaments¹⁹, tandis que le rivaroxaban était associé à un risque d'hémorragies majeures égal à supérieur et à un risque d'hémorragies intracrâniennes non significativement différent en cas de prise de ≥ 5 autres médicaments²⁰. De même, dans une étude observationnelle, le risque thromboembolique était identique entre les NOAC et les AVK chez les patients polymédiqués souffrant de FA, mais l'apixaban entraînait un risque d'hémorragies gastro-intestinales significativement plus faible que les AVK. Ce risque était identique pour le dabigatran et significativement plus élevé pour le rivaroxaban¹⁸. Il manque des données concernant l'edoxaban pour ce groupe de patients.

Chez les patients polymédiqués présentant une multimorbidité, les NOAC ont une efficacité et une sécurité au moins équivalentes à celles des AVK. Les données disponibles actuellement sont plus favorables au profil de sécurité de l'apixaban suivi du dabigatran, par rapport aux AVK⁶.

Risque de chutes, fragilité ou démence

Malgré l'absence de données (randomisées) détaillées chez les patients âgés présentant un risque accru de chutes, une fragilité ou une démence, les données disponibles ont révélé des tendances similaires à celles qui ont été observées chez les patients âgés présentant une multimorbidité et une polypharmacie, en l'occurrence une efficacité au moins équivalente et peut-être une sécurité différentielle des NOAC comparativement aux AVK.

Étant donné la crainte d'hémorragies intracrâniennes chez les patients souffrant de FA, courant un risque accru de chutes, on a élaboré un modèle de Markov pour comparer la poursuite des AVK à leur arrêt²¹. Il en est ressorti que la poursuite des AVK reste avantageuse tant que le patient fait < 295 chutes par an ! La réduction du risque thromboembolique induite par les AVK est bien plus importante que le risque hémorragique accru dû à une chute. Étant donné que le risque d'hémorragies intracrâniennes, la complication la plus redoutée après une chute, était toujours significativement plus faible avec l'apixaban et l'edoxaban qu'avec les AVK chez les patients souffrant de FA, courant un risque accru de chutes dans les études ARISTOTLE et ENGAGE AF-TIMI 48, respectivement, les NOAC sont également privilégiés chez ces patients.^22,23

Des études observationnelles menées chez des patients fragiles atteints de FA ont également révélé un risque thromboembolique similaire entre les NOAC et les AVK, mais indiquent un profil de sécurité différent^18,24. L'apixaban était associé à un nombre significativement moins élevé d'hémorragies majeures en raison d'un risque d'hémorragies gastro-intestinales réduit, le dabigatran était associé à un risque d'hémorragies majeures non significativement différent, et le rivaroxaban était associé à un risque d'hémorragies majeures égal et à un risque d'hémorragies gastro-intestinales significativement plus élevé comparativement aux AVK.

Chez les patients atteints de FA et de démence, les études observationnelles montrent que la poursuite des AVK par rapport à leur arrêt était associée à des risques de thromboembolies et de décès significativement plus faibles, sans augmentation significative des risques hémorragiques25. Dans une étude observationnelle menée chez des patients atteints de FA et de démence, les NOAC étaient associés à des risques de thromboembolies et d'hémorragies majeures équivalents, à des risques d'hémorragies intracrâniennes inférieurs et à des risques d'hémorragies gastro-intestinales et de décès significativement plus élevés par rapport aux AVK²⁶. Étant donné la possibilité d'une prescription sélective de NOAC à des patients plus âgés et plus fragiles souffrant de FA dans cette étude²⁶, de plus amples données sont également souhaitables.

Recommandations pour la pratique clinique

Moyennant une posologie correcte (basée sur la notice et/ou le guide pratique de l'EHRA¹) et en l'absence de contre-indications absolues, les NOAC sont également préférés aux AVK chez les patients gériatriques souffrant de FA, compte tenu de leur efficacité supérieure et de leur sécurité égale à supérieure chez les patients âgés de ≥ 75 ans, souffrant de FA⁶. Les NOAC individuels peuvent présenter un profil de sécurité différent chez les patients gériatriques souffrant de FA, l'apixaban présentant les données probantes les plus claires indiquant un profil de sécurité favorable dans tous les groupes. Ces résultats doivent être interprétés avec une certaine prudence, étant donné la possibilité de différences démographiques et autres entre les populations de patients examinées dans les différentes études. Les études complémentaires et les données de surveillance post-commercialisation doivent être tenues à l'oeil. En outre, chez les patients gériatriques souffrant de FA, il reste important d'agir sur les facteurs de risque hémorragique modifiables, de prévenir les chutes, de passer en revue les médicaments et d'optimiser l'observance thérapeutique¹. Cependant, une évaluation individuelle des avantages et des inconvénients des NOAC (p. ex. en tenant compte de la fonction rénale), une évaluation gériatrique approfondie (comprehensive geriatric assessment) et les préférences éventuelles du patient (p. ex. une administration 1 ou 2 fois par jour) restent cruciales dans la prise en charge de chaque patient.

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