Compte rendu d'une session de la BSC - session 13 - BWGCPR

Le dépistage du diabète chez le patient coronarien

Le diabète de type 2 (DT2) touchera 700 millions d'individus dans le monde en 2045, ce qui correspond à une augmentation de sa prévalence de plus de 50 % sur les 30 prochaines années.¹ Le stage de latence du DT2, qualifié d'intolérance au glucose, est associé à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire (CV), d'où l'importance d'un diagnostic précoce.² C'est dans ce contexte que Lars Ryden (service de cardiologie, Institute Karolinska, Suède) a débuté cette session traitant des nouveautés du DT2 chez le patient coronarien. Son exposé s'est essentiellement penché sur les stratégies de dépistage du DT2 chez les patients à haut risque CV (e.g. des patients coronariens). Le dépistage du DT2 remplit tous les prérequis émis par l'organisation mondiale de la santé pour une stratégie de dépistage efficace.³ En effet, le diabète est une maladie prévalente détectable lors de son stage de latence avec des méthodes diagnostiques accessibles (i.e., questionnaire FINDRISC, glucose à jeun (FPG), hémoglobine glyquée (HbA1c), épreuve de tolérance au glucose (OGTT)) et des traitements abordables. Les valeurs seuils suivantes permettent de diagnostiquer un DT2 : FFP ≥ à 126 mg/dl (7,0 mmol/l) et/ou une OGTT ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) et/ou une HbA1c ≥ 6,5 % (48 mmol/mol).⁴

Ce dépistage est utile et nécessaire s'il cible une population à risque de DT2 (histoire familiale, obésité, sédentarité, etc.) et non la population générale, comme le suggère l'étude ADDITION-Denmark qui a traqué l'apparition de maladies cardiovasculaires (MCV) dans une cohorte de 2 millions d'individus. Parmi eux, 18 % ont complété un questionnaire évaluant le risque de DT2 (FINDRISC) et des tests plasmatiques (FPG et/ou HbA1c et/ou OGTT), 1 553 avaient un DT2. Le reste de la cohorte n'a pas été dépistée. L'étude n'a pas montré de différence entre les deux groupes (dépisté vs non dépisté) en termes de détection de MCV sur une durée de 9,5 ans.⁵ Au contraire dans une population à risque, le questionnaire FINDRISC (questions simples évaluant l'âge, le poids, la taille, les traitements anti-hypertenseurs, l'activité physique, etc.) avait une sensibilité et une spécificité proches de 80 % pour prédire l'apparition d'un DT2 à 10 ans. En cas de score FINDRISC élevé (≥ 15 points ; risque de DT2 à 10 ans > 30 %), il est recommandé de réaliser une OGTT.⁶ Dans l'étude EUROASPIRE IV, un dépistage du DT2 a été réalisé dans une population avec des facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV - traitement(s)pour hypertension et/ou dyslipidémie) sans MCV ni perturbation glucidique connue (n = 2395 dans 12 pays européens). Une hyperglycémie « cryptique » a été retrouvée chez 39 % des sujets (une intolérance au glucose chez 20 % et un DT2 chez 19 %). Cette étude a également permis d'identifier les tests les plus utiles au dépistage. L'HbA1c n'a permis de détecter que 22 % des cas, elle n'est donc pas une bonne méthode de dépistage. En revanche, le FPG et l'OGTT, seuls ou en association, ont repéré plus de 90 % des cas. Par ailleurs, les catégories de risque FINDRISC étaient positivement corrélées au diagnostic d'intolérance glucidique et de DT2.⁷ La stratégie de dépistage recommandée par l'ESC (2019) dans une population avec des FRCV ou une MCV est donc la suivante : 1. Une combinaison du dosage d'HbA1c et de FPG, l'OGTT étant réalisée si ces tests ne permettent pas de conclure (1A) ; et 2. L'OGTT est utilisée pour le diagnostic d'intolérance glucidique (figure 1). Dans cette population à risque de diabète, l'OGTT s'impose comme le test de choix car elle détecte le plus de diabète cryptique, et elle est la seule à mettre en évidence l'intolérance glucidique.⁴ Cette dernière est clairement associée à un moins bon pronostic après un infarctus myocardique.⁸ Lorsque le score GRACE (qui ne prend pas en compte la glycémie) est ajusté par les résultats de l'OGTT, il montre une amélioration spectaculaire de la prédiction des évènements cardiovasculaires majeurs (MACE). Malgré ces données importantes, l'hyperglycémie cryptique est encore insuffisamment traquée chez les patients coronariens.⁹

Pour conclure cet exposé, un algorithme simple (figure 1) a été proposé pour le dépistage de l'hyperglycémie : 1. Dans une population à bas risque : il est recommandé de compléter le score FINDRISC, si celui-ci est élevé, il faut faire un FPG et/ou une OGTT ; 2. Dans une population à haut risque : il faut d'emblée faire une OGTT, si le diagnostic de diabète est posé, il est recommandé de le traiter suivant les recommandations internationales.¹⁰

Le traitement de la dyslipidémie chez le patient diabétique et coronarien

Dans la seconde présentation, François Mach (service de cardiologie, Hôpitaux Universitaires de Genève, Suisse) a discuté du traitement de l'hypercholestérolémie chez le patient diabétique et coronarien. L'association entre le LDL-C et les MCV est linéaire, il n'y a pas de seuil de LDL-C au-dessous duquel le risque de mortalité augmente, contrairement à ce qui est observé pour la tension artérielle (courbe en J). Ce constat a notamment pu être fait avec les inhibiteurs du PCSK9 (PCSK9-i) diminuant drastiquement le taux de LDL-C et chez les individus porteurs de mutation génétique conférant un taux de LDL-C naturellement bas.11 La durée d'exposition au LDL-C est aussi importante que son taux absolu, plus longue est l'exposition plus haut est le risque (i.e., concept du seuil d'exposition cumulative du LDL-C) (figure 2). Il est donc important de doser le LDL-C afin de l'abaisser le plus tôt possible dans la vie adulte (i.e. modification du mode de vie et traitements médicamenteux en fonction de la situation).^{12, 13}

L'amélioration de la prise en charge du DT2 a fortement diminué l'incidence des complications CV qui lui sont associées, cependant celles-ci vont subsister compte tenu de l'augmentation constante de la prévalence du diabète dans le monde.¹⁴ Au-delà de 65 ans, les décès liés au DT2 sont essentiellement (68 %) d'origine CV (principalement, infarctus myocardique et accident vasculaire cérébral).¹⁵ Malgré l'optimisation récente des traitements, l'espérance de vie des patients diabétiques reste inférieure à celle de la population générale (6 ans en moins en cas de DT2 non compliqué et 12 à 15 ans en moins en cas de DT2 compliqué). Malheureusement, la prise en charge du DT2 est loin d'être optimal puisque moins de 60 % des patients sont dans les cibles de LDL-C et à peine 20 % atteignent les cibles conjuguées de tension artérielle, d'HbA1c et de lipémie. Le traitement médicamenteux dans le cadre d'un DT2 repose sur les statines et les anti-hypertenseurs, ayant un rôle important dans la réduction des MACE. L'acide acétylsalicylique diminue le risque CV en prévention secondaire et les hypoglycémiants baissent considérablement les complications micro- et macrovasculaires.¹⁶

Les effets cardioprotecteurs des statines sont équivalents chez les patients diabétiques et chez ceux indemnes de DT2, et cela même dans une population gériatrique. Elles n'ont pas d'effet favorisant la dysfonction cognitive, le risque hémorragique, l'hépatotoxicité ou le cancer. En revanche, elles peuvent induire des douleurs musculaires qui sont le plus généralement bénignes.¹⁷ Dans l'étude IMPROVE-IT, l'adjonction d'ezetimibe à la simvastatine s'est montrée efficace sur la réduction des MACE. Une sousétude d'IMPROVE-IT a par ailleurs montré que l'ezetimibe était plus efficace sur la réduction des MACE chez le patient DT2 comparé au patient non atteint de DT2, et cela peu importe la classe d'âge.¹⁸ Dans l'étude FOURIER, l'evolocumab (un PCSK9-i) ajouté à une statine, a diminué l'incidence des MACE et baissé le LDL-C à une médiane de 30 mg/dl (0,78 mmol/l). Ces derniers effets étaient même supérieurs chez les patients diabétiques. De façon remarquable, l'evolocumab n'a pas augmenté l'incidence du diagnostic de DT2 dans cette étude.¹⁹ Suivant les dernières recommandations de l'ESC (2019) sur le traitement des patients diabétiques atteints de MCV, la majorité des patients diabétiques après 50 ans sont à haut ou à très haut risque CV. Ceci implique qu'ils ont besoin d'un hypolipémiant pour atteindre la cible thérapeutique (une diminution du LDL-C d'au moins 50 % par rapport à l'état de base avec une cible de LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) chez les patients à haut risque et < 55 mg/dl (1,4 mmol/l) chez les patients à très haut risque). Ces cibles doivent être atteintes en première intention avec une statine à la dose maximale tolérée (figure 1), en rajoutant de l'ezetimibe si la cible n'est pas atteinte (figure 2). En cas de très haut risque CV, et si le LDL-C reste trop élevé malgré l'association d'une statine à dose maximale et de l'ezetimibe, ou en cas d'intolérance aux statines, un PCSK9-i est recommandé (figure 1). Il convient de rappeler qu'une statine à dose modérée diminue en moyenne le LDL-C de 30 %, et que l'association d'un inhibiteur du PCSK9 avec une statine à dose maximale et de l'ezetimibe, le diminue de 85 %.⁴ François Mach conclut qu'il faut initier rapidement un hypolipémiant (une diminution du temps et du taux « d'exposition aux lipides » diminue la formation de la plaque athéromateuse), et que les cibles de LDL-C recommandées doivent être atteintes avec une prise en charge agressive incluant si nécessaire des combinaisons médicamenteuses (statine ± ezetimibe ± inhibiteur du PCSK9).

Les nouveaux traitements du diabète chez le patient coronarien

L'efficacité des agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP-1-A) et des inhibiteurs du SGLT2 (SGLT2-i) en cas de MCV, d'insuffisance cardiaque (IC) ou d'insuffisance rénale chronique (IRC) a été abordée dans la présentation du Professeur Chantal Mathieu (service d'endocrinologue - Université de Leuven - Belgique). Plusieurs grandes études randomisées contrôlées (RCT) démontrent clairement que ces nouvelles molécules ont un impact positif chez le patient diabétique dans ces indications, et cela peu importe le niveau d'HbA1c. En cas de MCV, le choix ira vers un GLP-1-A (e.g., exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide). En cas d'IC (particulièrement si la LVEF est < 45 %) et/ou d'IRC (spécifiquement si le GFR est entre 30-60 ml/min. 1,73 m²), un i-SGLT2 (e.g., canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine) sera préféré au GLP-1-A.²⁰

Une méta-analyse regroupant toutes les RCT sur les GLP-1-A montre qu'en présence d'une MCV (> 70 % des patients inclus dans ces RCT, sauf dans l'étude REWIND ou seulement 32 % en souffraient), ils diminuent très significativement : les MACE de 12 %, la mortalité CV de 12 %, les infarctus myocardiques de 9 % et les accidents vasculaires cérébraux de 16 %. Bien que les GLP-1-A semblent également efficaces dans l'IC et l'IRC, cette efficience est en revanche moins bien étayée et mérite davantage d'investigations dans ces situations.²¹ Les RCT testant les SGLT2-i (i.e., EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 et VERTIS CV) ont également inclus une majorité (60 à 100 %) de patients avec une MCV établie (sauf dans l'étude DECLARE-TIMI 58 (40 %)), une histoire d'IC a été retrouvée chez 10 à 20 % des patients et une GFR < 60 ml/min/1,73 m² chez 20 %. Seule l'empagliflozine (EMPA-REG OUTCOMES), et dans une moindre mesure la canagliflozine (CANVAS), ont diminué les MACE et la mortalité CV, les autres SGLT2-i étant restés sans effet sur ces paramètres. Ceci explique pourquoi les GLP-1-A sont préférés aux SGLT2-i en cas de MCV. Cependant, toutes les RCT impliquant un SGLT2-i ont montré une diminution de plus de 30 % du risque d'hospitalisation pour IC. Plus récemment, les études CREDENCE (canagliflozine) et SCORED (sotagliflozine) impliquant des patients fragiles avec un DT2 et une IRC, ont toutes deux montré une diminution des MACE et du risque d'hospitalisation pour IC, mais pas de la mortalité CV. Finalement, SOLOIST (RCT testant la sotagliflozine chez le patient DT2 hospitalisé pour IC) a également montré une diminution du risque de réhospitalisation pour IC. Toutes ces RCT ont également montré des effets favorables sur la progression de l'IRC (réduction du risque de 40 % en moyenne). Ceci explique pourquoi, en 2021, les sociétés savantes d'endocrinologie, de cardiologie et de néphrologie préconisent aux patients souffrants d'une MCV (ou à haut risque de MCV), d'une IC ou d'une IRC ces nouvelles thérapies, et cela indépendamment du taux d'HbA1c. Ces résultats très favorables ont poussé à étudier les SGLT2-i en dehors du DT2, chez des patients souffrants d'IC (i.e., dapagliflozine dans DAPA-HF et empagliflozine dans EMPEROR). Les résultats sont sans appel, indépendamment du DT2, ces deux SGLT2-i diminuent de 25 % le risque combiné de mort CV et d'hospitalisation pour IC. Finalement, dans DAPA-CKD, la dapagliflozine chez des patients avec une IRC (avec ou sans DT2) a diminué drastiquement (39 %) le risque combiné d'exacerbation de l'IRC (≥ 50 % de diminution de la GFR), de maladie rénale terminale et de mort d'origine CV ou rénale.²² En Belgique les SGLT2-i ne sont pas encore remboursés si la GFR est inférieure à 60 ml/min/1,73 m2 mais ceci devrait rapidement changer (2021) avec une limite de remboursement abaissée à 30 ml/ min/1,73 m².

En conclusion, les RCT testant les GLP-1-A et les SGLT2-i en cas de MCV et/ou d'IC et/ou d'IRC ont poussé ces molécules au-devant de la scène chez le patient diabétique. Les grandes sociétés savantes recommandent de les introduire rapidement dans ces indications.

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