Congrès de l'ESC 2020

Compte rendu de la hot line session

L'un des points forts du congrès 2020 de l'ESC était indubitablement la présentation de l'étude EXPLORER-HCM, qui décrivait les résultats obtenus avec le mavacamten chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO) symptomatique¹. Le mavacamten est le premier agent de la classe des inhibiteurs de la myosine cardiaque dirigé contre la liaison croisée actine-myosine. Il réduit la contractilité du myocarde et exerce ainsi un effet favorable sur l'équilibre énergique myocardique.

L'étude EXPLORER-HCM est une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, randomisée, qui incluait des patients atteints de CMHO présentant un gradient CCVG (Chambre de Chasse VG) >= 50 mmHg et des symptômes de classe NYHA II-III. Le traitement en cours de l'obstruction CCVG était autorisé, à l'exception du disopyramide (en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT). Après randomisation, les patients ont été traités par mavacamten (à une dose initiale de 5 mg) ou par placebo, selon un rapport 1:1, durant 30 semaines. Le critère d'évaluation primaire consistait principalement en une évaluation fonctionnelle et a été défini comme suit :

• Soit une amélioration du VO2 max. d'au moins 1,5 ml/kg/min ET une amélioration d'au moins 1 classe de NYHA
• Soit une amélioration du VO2 max. d'au moins 3 ml/kg/min ET pas d'aggravation de la classe de NYHA

Les critères d'évaluation secondaires incluaient notamment le gradient CCVG après l'effort, le VO2 max, la classe NYHA et l'évaluation de la QdV.

Au total, 251 patients ont été inclus, dont l'âge moyen était de 58,5 ans, une fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) de 74 % et des symptômes plutôt légers (71-74 % de classe NYHA II). Il y avait davantage de femmes dans le groupe mavacamten et plus de patients atteints de fibrillation auriculaire (FA) dans le groupe placebo. La quasi-totalité des patients ont été traités par un bêtabloquant ou un antagoniste du calcium de type non-dihydropyridine. Tant dans le groupe mavacamten que dans le groupe placebo, l'épaisseur maximale de la paroi du ventricule gauche était en moyenne de 20 mmHg, avec un gradient CCVG au repos de respectivement 52 mmHg et 51 mmHg.

Le critère d'évaluation principal a été atteint de façon significativement plus importante dans le groupe mavacamten que dans le groupe placebo (37 % des patients contre 17 %, + 19,4 %, IC à 95 % 8,7-30,1, p 0,0005, tableau 1). Pour tous les critères d'évaluation secondaires également, la réponse était nettement meilleure avec le mavacamten qu'avec le placebo (p < 0,0001). Une analyse de sous-groupes a montré que le bénéfice du mavacamten était présent indépendamment de l'âge, du sexe, du NT-proBNP, du génotype etc. En outre, une « réponse complète » a été atteinte chez 27 % des patients du groupe mavacamten, définie comme une classe I de la NYHA associée à une diminution de tous les gradients CCVG < 30 mmHg (au repos, après l'effort, post-manoeuvre valsalva), contre 1 % dans le groupe placebo.

En ce qui concerne la sécurité du traitement, 11 effets secondaires graves ont été mentionnés chez 10 patients (8 %) dans le groupe mavacamten, contre 20 sur 11 patients (9 %) dans le groupe placebo (tableau 2). Ces effets secondaires comprennent la fibrillation auriculaire (2 %), la syncope (2 %) et la cardiomyopathie de stress (2 %). Seuls 2 patients du groupe mavacamten ont dû arrêter le traitement prématurément en raison d'une syncope et d'une fibrillation auriculaire. Chez 5 patients (3 dans le groupe mavacamten, 2 dans le groupe placebo), le traitement a été interrompu temporairement en raison d'une baisse de la FEVG < 50 %. Par ailleurs, 4 patients du groupe mavacamten présentaient une FEVG < 50 % à la fin de la période de traitement de 30 semaines : chez 3 patients, la fonction du VG s'est rétablie après l'arrêt d'un traitement (période de sevrage de 8 semaines). Chez le 4e patient, la baisse de la FEVG a été considérée comme résultant d'une complication chirurgicale survenue après l'ablation pour FA. Chez 6 patients (3 du groupe mavacamten, 3 du groupe placebo), une interruption temporaire du traitement a été nécessaire en raison d'une modification de l'intervalle QTc.

Le Professeur Iacopo Olivotto a conclu en soulignant que le mavacamten a prouvé son efficacité chez les patients atteints de CMHO symptomatique. Outre un effet statistiquement significatif sur tous les critères d'évaluation principaux et secondaires, un effet important a également été observé sur le gradient CCVG, tant au repos qu'après l'effort (figure 1) : 74 % des patients ont présenté une diminution du gradient CCVG jusqu'à un niveau inférieur au seuil utilisé actuellement comme critère pour la chirurgie (50 mmHg), et chez 56 % des patients, aucune obstruction n'a même pu être démontrée. La symptomatologie (classe NYHA) et la capacité à l'effort se sont améliorées de façon perceptible, avec, en outre, une nette diminution des biomarqueurs cardiaques. Tous ces effets ont été observés dans le contexte d'un profil de sécurité favorable, comparable à celui observé avec le placebo.

Le Professeur Franco Cecchi a commenté plus en détail les résultats de l'étude EXPLORER-HCM. Il résume cette étude comme suit :

• Un gradient CCVG après l'effort < 50 mmHg a été atteint chez 74 % des patients
• Une élimination complète de l'obstruction de la CCVG (tant au repos qu'après l'effort et après la manoeuvre valsalva) a été obtenue chez 57 % des patients (1 sur 2) et chez 27 % (1 sur 4) en association avec un statut de classe I de la NYHA
• Le critère d'évaluation combiné, à savoir une amélioration du VO2 et de la classe NYHA :
• une amélioration ≥ 1,5 ml/kg/min et une classe NYHA ≥ amélioration OU ≥ 3 ml/kg/min sans aggravation de la classe NYHA a été atteinte chez 37 % des patients (1 sur 3) et
• une amélioration ≥ 3 ml/kg/min et une classe NYHA ≥ 1 a été obtenue chez 20 % des patients (1 sur 5)

Il souligne à juste titre que la réponse, en termes de critère d'évaluation principal (amélioration de la classe NYHA et de la capacité à l'effort), est moins spectaculaire que l'effet sur l'obstruction de la CCVG ; selon lui, cela pourrait être largement imputable au traitement de fond par bêtabloquant (respectivement chez 76 % et 74 % des patients des groupes mavacamten et placebo). En ce qui concerne les effets secondaires, une augmentation prudente de la dose est recommandée en portant surtout une attention à la FEVG, car 7 patients du groupe mavacamten ont présenté une diminution de la contractilité du VG (jusqu'à < 50 %), bien qu'une récupération (temporaire ou non) ait été observée après l'arrêt du traitement. Vu la sous-représentation relative des patients jeunes (< 50 ans), le Pr Cecchi estime que le mavacamten pourrait jouer un rôle à l'avenir en tant que médicament de premier choix dans le traitement de la CMHO chez les patients âgés.

Pour terminer, le Professeur Olivotto a répondu à quelques questions posées par le public, dont les plus pertinentes sont présentées ci-après :

• « Est-il temps d'admettre que les bêtabloquants ne sont souvent pas efficaces ? » Les bêtabloquants semblent en effet faire plus de mal que de bien, tout au moins lorsque l'on tient compte des effets secondaires et des performances de spiro-ergométrie. Au vu de cette observation, il a été décidé d'autoriser les médecins à réduire progressivement et à arrêter le traitement par bêtabloquants dans l'étude d'extension à long terme (qui est encore en cours et vise à évaluer la sécurité à long terme).
• « Pensez-vous que le mavacamten jouera un rôle à l'avenir en tant que traitement en monothérapie ? » Oui, il sera probablement utilisé pour traiter l'obstruction de la CCVG, bien que la réduction de la fréquence cardiaque par les bêtabloquants soit parfois aussi bénéfique chez ces patients.
• « L'un des principaux problèmes associés à la CMHO est le risque de mort subite. La durée de cette étude est probablement trop courte pour se prononcer à ce sujet. Quel est votre avis à cet égard ? » Même si la présence d'une obstruction de la CCVG accroît considérablement le risque de mort subite, il n'a toujours pas été prouvé que la baisse du gradient CCVG réduise ce risque de mort subite. Nous avons besoin de recueillir plus de données à cet égard. L'avantage du mavacamten peut résider dans la cible moléculaire,avec le facteur potentiel de « EP remodeling ». Certes, aucune différence n'a été observée dans l'étude EXPLORER-HCM sur une période de 30 semaines, entre le groupe mavacamten et le groupe placebo, en termes de prévalence de la tachycardie ventriculaire (TV) et de la TV non prolongée ».

De manière générale, nous pouvons conclure que l'étude EXPLORER-HCM constitue à ce jour la plus grande étude randomisée contrôlée par placebo menée chez des patients présentant une CMHO symptomatique. Le traitement par mavacamten a induit une amélioration de la symptomatologie et de la capacité à l'effort, associée à une diminution considérable de l'obstruction de la CCVG, un résultat d'autant plus impressionnant si l'on tient compte du fait que 92 % des patients avaient déjà été traités par un bêtabloquant ou un antagoniste du calcium de type non-dihydropyridine². L'effet plutôt modeste sur le VO2 max. (+ 1,4 ml/kg/min) reste assez difficile à expliquer. Les auteurs de l'étude l'imputent principalement à l'effet limitant du traitement bêtabloquant sur la fréquence cardiaque, et étayent leur théorie en soulignant que l'amélioration du VO2 max. était plus limitée chez les patients sous traitement bêtabloquant que chez ceux ne prenant pas un tel traitement. Malheureusement, les chiffres exacts à ce sujet n'ont pas été présentés. Des données antérieures issues notamment de l'étude HF-ACTION ont montré que même après une revalidation, l'augmentation du VO2 max. reste assez limitée dans une population de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (+ 0,6 ml/kg/min après 3 mois)³. En 2017, des données portant spécifiquement sur des patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique ont été publiées, indiquant que l'augmentation du VO2 max. après 16 semaines de revalidation « d'intensité modérée » s'élevait à 1,35 ml/kg/min⁴. Sur la base de ces données, on peut donc affirmer que l'effet du mavacamten sur la capacité à l'effort dans la CMHO est comparable à la participation à un programme de revalidation.

D'autres points à examiner dans le cadre d'études futures incluent notamment l'effet du mavacamten chez les patients plus jeunes (< 50 ans) et chez les patients nonblancs, 2 groupes quelque peu sous-représentés dans l'étude EXPLORER-HCM ; l'association avec le disopyramide (qui constituait un critère d'exclusion) ; l'effet chez les patients présentant des symptômes de classe IV de la NYHA ; et la possibilité de différer le traitement de réduction septale. Ce dernier point est actuellement examiné dans le cadre de l'étude VALOR-HCM.

Références

1. Olivotto I., Oreziak A., Barriales-Villa R. et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 2020, 396, 759-769.
2. Papadakis M., Basu J., Sharma S. Mavacamten: treatment aspirations in hypertrophic cardiomyopathy. The Lancet, 2020, 396, 736-737.
3. O'Connor C-M., Whellan D-J., Lee K-L. et al. Efficacy and Safety of Exercise Training in Patients with Chronic Heart Failure: HF-ACTION Randomized Controlled Trial. JAMA, 2009, 301 (14), 1439-1450.
4. Saberi S., Wheeler M., Bragg-Gresham J., et al. Effect of Moderate-Intensity Exercise Training on Peak Oxygen Consumption in Patient with Hypertrophic Cardiomyopathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2017, 317 (13), 1349-1357.