Introduction

Les coronaropathies athéroscléreuses sont encore aujourd'hui une des principales causes de mortalité, de morbidité et de coûts de santé à travers le monde¹. L'identification et le contrôle agressif des facteurs de risque traditionnels de l'athérosclérose, tels que l'hypertension, le diabète, le tabagisme et le cholestérol, ont permis de réduire fortement le nombre d'événements cardiovasculaires majeurs (MACE)². En dépit du traitement actuel de ces facteurs de risque chez les patients atteints d'une coronaropathie avérée, le risque cardiovasculaire de ces patients reste élevé, avec une incidence des MACE pouvant atteindre 20 % au cours des trois années suivant la survenue d'un infarctus du myocarde³. Ce chiffre peut s'expliquer par le fait que l'athérosclérose possède une pathophysiologie plus complexe qu'une simple infiltration de cholestérol dans l'intima. Des études expérimentales et cliniques ont montré que l'inflammation joue un rôle important dans l'apparition et la progression de l'athérosclérose, ainsi que dans la survenue de complications thrombotiques⁴. Cet article explique le rôle de l'inflammation dans la pathophysiologie de l'athérosclérose et revient sur les données récentes d'études cliniques portant sur des traitements anti-inflammatoires, en particulier la colchicine, dans la prévention cardiovasculaire secondaire.

L'inflammation dans la pathophysiologie de l'athérosclérose

Aux premières phases de l'athérosclérose, l'exposition à des facteurs externes nocifs, tels que l'hypercholestérolémie, l'hypertension et les cytokines pro-inflammatoires, entraîne une rupture de la barrière formée par l'intima et une retenue du cholestérol LDL au niveau sous-intimal, à la suite d'interactions avec les protéoglycanes qui se trouvent dans la matrice extracellulaire^{5, 6} (figure 1).

Cette interaction induit une oxydation des particules de cholestérol ainsi qu'une activation des cellules endothéliales, au cours de laquelle différentes molécules d'adhésion (VCAM-1 et ICAM-1, notamment), qui facilitent la liaison et l'absorption sous-endothéliale des cellules immunitaires (neutrophiles, monocytes et lymphocytes T), sont libérées^5-7. En outre, les cellules endothéliales activées libèrent de grandes quantités de facteurs de croissance qui stimulent la prolifération des cellules musculaires lisses ainsi que de la matrice extracellulaire et qui attirent des monocytes et les stimulent à se transformer en macrophages, puis finalement en cellules spumeuses après absorption du cholestérol LDL oxydé^{6, 7}. Les cellules spumeuses qui s'accumulent libèrent à leur tour des cytokines proinflammatoires, des protéases et des radicaux oxygène libres; elles attirent ainsi des monocytes supplémentaires et provoquent l'apoptose des cellules dans les couches plus profondes^{7, 8}. Cette cascade se renforce sans cesse, de sorte qu'une plaque d'athérome, entourée d'une coque de tissu conjonctif (fibro-athérome) et dotée d'un noyau nécrotique, s'accumule^{7, 8}. Les lymphocytes T infiltrent ce noyau nécrotique et, en conjonction avec les cellules spumeuses, libèrent des cytokines pro-inflammatoires, entraînant ainsi, notamment, l'activation de l'inflammasome NLRP-3 (figure 2). Cet inflammasome activé libère principalement les interleukines pro-inflammatoires IL-1β et IL-18, qui provoquent, plus loin dans la cascade, la production d'IL-6 et, finalement, la formation de protéines C-réactives (CRP) dans le foie^{7, 9}. Le processus inflammatoire jusqu'alors local s'étend ainsi de plus en plus vers la circulation systémique. La cascade de signaux du NLRP-3 s'avère dès lors être une des principales cascades dans le processus de l'athérogenèse et se révèle importante en cas d'événements cardiovasculaires récidivants chez les patients atteints d'athérosclérose^10-12.

Le traitement inflammatoire dans l'athérosclérose

Compte tenu du nombre croissant de données expérimentales et épidémiologiques sur le rôle de l'inflammation dans la pathophysiologie de l'athérosclérose, de plus en plus d'études ont été menées, ces dernières années, sur les traitements anti-inflammatoires dans la prévention cardiovasculaire. Tant de nouveaux traitements anti-inflammatoires spécifiques que la réutilisation d'anciens médicaments anti-inflammatoires ont été étudiés dans ce contexte.

Le canakinumab et l'étude CANTOS: proof of concept

Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain qui bloque l'action des IL-1β et réduit les taux plasmatiques d'IL-6 et de hsCRP en aval¹³. Ainsi que nous l'avons déjà signalé, ces cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle central dans le processus d'athérogenèse (avec les autres cytokines de la cascade de signaux du NLRP-3) (figures 1 et 2)¹⁴. En 2017, l'étude 'Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study' (CANTOS) a examiné si le canakinumab pouvait de ce fait induire une réduction des maladies cardiovasculaires¹⁴. Lors de cette étude, 10 061 patients ayant subi un infarctus du myocarde et présentant un taux de CRP ultra sensible (hsCRP) ≥ 2 mg/l ont été randomisés dans quatre bras, selon un ratio de 1,5:1:1:1. Le premier groupe a reçu un placebo, tandis que les trois autres groupes ont reçu différentes doses de canakinumab (respectivement 50 mg, 150 mg et 300 mg tous les trois mois, par voie sous-cutanée). Le critère d'évaluation principal était composé d'un infarctus du myocarde (IM) non fatal, d'un accident vasculaire cérébral (AVC) et du décès cardiovasculaire. Après un suivi d'une durée moyenne de 3,7 ans, les doses les plus élevées (150 mg et 300 mg) se sont avérées donner lieu à une réduction de 15 % du risque en ce qui concerne le critère d'évaluation principal, mais seule la dose de 150 mg a atteint le niveau de significativité prédéfini (HR 0,85; IC à 95 %: 0,74-0,98; p = 0,021)¹⁴. La dose plus faible a entraîné une réduction non significative de 7 %^{14, 15}. En outre, la réduction du risque s'est avérée la plus grande chez les patients présentant la plus forte réduction des taux d'IL-6- et de hsCRP¹⁶. Ces données contribuent à l'hypothèse selon laquelle l'inflammation résiduelle accroît le risque cardiovasculaire¹⁶. Par ailleurs, il convient de souligner que le statut lipidique était bien contrôlé chez tous les patients dans tous les groupes de l'étude (traitement par statine chez ± 91 % des patients présentant un taux de cholestérol LDL médian de 82 mg/dl). Ceci laisse supposer que l'effet observé se produit indépendamment du statut lipidique¹⁴. Cependant, l'effet cardiovasculaire favorable a été en partie perdu en raison d'une augmentation de l'incidence des infections fatales¹⁴. En outre, le canakinumab est une préparation coûteuse (une injection de 150 mg coûte 10 828 EUR)¹⁷. Ces éléments ont fait que la recherche s'est orientée vers des préparations moins coûteuses ayant un profil d'effets indésirables plus favorable. Toutefois, l'essai CANTOS a été considéré comme un 'proof of concept' pour l'importance d'un traitement anti-inflammatoire ciblé dans la prévention secondaire des risques cardiovasculaires.

Le méthotrexate et l'étude CIRT

Le méthotrexate (MTX) est une préparation peu coûteuse et accessible utilisée pour traiter diverses pathologies inflammatoires¹⁸. Il est actif comme antagoniste de l'acide folique, par inhibition de l'enzyme dihydrofolate réductase¹⁹. La manière précise dont il exerce son action anti-inflammatoire demeure toutefois peu claire jusqu'à présent, mais l'inhibition de la prolifération des lymphocytes T et l'accumulation d'adénosine (qui possède des propriétés anti-inflammatoires) y contribueraient¹⁹. En outre, le MTX favoriserait le transport du cholestérol vers le foie et induirait ainsi une réduction de la formation de cellules spumeuses au niveau des plaques athéroscléreuses²⁰. Dans le passé, quelques études rétrospectives ont déjà montré que les patients atteints de troubles rhumatologiques et traités à l'aide d'une faible dose de MTX connaissaient moins d'événements cardiovasculaires que les patients recevant un placebo ou un autre traitement^21-23. Cette hypothèse a dès lors été plus amplement explorée en 2018, avec la publication de l'étude 'Cardiovascular Inflammation Reduction Trial' (CIRT)¹⁸. Cette étude a inclus 4 786 patients présentant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou une maladie pluritronculaire connue, atteints en outre de diabète de type 2 ou d'un syndrome métabolique, qui ont été randomisés dans deux bras. Ils ont ainsi reçu soit un traitement par placebo, soit un traitement par faible dose de MTX (15-20 mg par semaine). Le critère d'évaluation principal était identique à celui de l'étude CANTOS. Après un suivi médian de 2,3 ans, aucune différence significative n'a toutefois été observée en ce qui concerne ce critère d'évaluation principal (HR 0,96; IC à 95 %: 0,79-1,16; P = 0,67)¹⁸.

À cet égard, il est important de noter que, contrairement au canakinumab, le MTX n'est pas apparu réduire les taux sériques d'IL1-β, IL-6 et hsCRP¹⁸. L'effet cardiovasculaire bénéfique potentiel du traitement anti-inflammatoire semblait donc dépendre de la cascade qui était bloquée18. Quelques autres études randomisées de grande envergure portant sur des préparations anti-inflammatoires l'ont également montré (tableau 1). Ainsi, l'étude SOLID-TIMI 52, menée en 2014, n'a pas mis en évidence de différence, en termes cardiovasculaires, entre les patients randomisés à un traitement par darapladib (un inhibiteur de la phospholipase) ou à un placebo après un syndrome coronaire aigu²⁴. Des résultats similaires ont été observés lors de l'essai VISTA-16 portant sur un autre inhibiteur de la phospholipase, à savoir le varespladib²⁵. En 2016, le traitement par losmapimod (un inhibiteur de la MAP-kinase p38) s'est avéré ne pas entraîner de réduction significative du risque cardiovasculaire²⁶. Jusqu'à présent, d'autres molécules anti-inflammatoires n'ont pas montré d'effet significatif (inhibiteurs de la 5-LO, activine A)²⁷. En outre, toutes ces préparations avaient en commun de ne pas entraîner de réduction des taux sériques d'IL-1β, IL-6 et hsCRP¹⁸. L'hypothèse a dès lors été avancée qu'il convenait de viser l'inhibition de la cascade de signaux du NLRP-3 afin d'obtenir une réduction du risque cardiovasculaire¹⁸.

Colchicine: l'étude LoDoCo et l'étude COLCOT

La recherche s'oriente donc vers un traitement anti-inflammatoire accessible, ayant principalement pour cible la cascade de signaux du NLRP-3 et un profil d'effets indésirables acceptable. La colchicine est une préparation anti-inflammatoire peu coûteuse, qui peut en outre être prise par voie orale²⁸. Son action anti-inflammatoire est due, notamment, à l'inhibition de l'inflammasome NLRP-3, au cours de laquelle une diminution avérée des taux sériques d'IL-1β, IL-18, IL-6 et hsCRP se produit²⁹. Lors de l'essai 'Low- Dose Colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease' (étude LoDoCo), mené en 2013, 532 patients présentant une coronaropathie stable ont été randomisés à l'administration, ou pas, d'un traitement supplémentaire composé d'une faible dose de colchicine (0,5 mg/jour), en plus du traitement médicamenteux habituel³⁰. Les patients recevant la colchicine ont présenté une réduction significative du critère d'évaluation principal (composé d'un syndrome coronaire aigu, d'un accident vasculaire cérébral et d'un arrêt cardiaque extra-hospitalier) (HR 0,33; IC à 95 %: 0,18-0,59; p < 0,001)³⁰. Malgré les résultats spectaculaires, il convient de souligner que cette étude n'était pas contrôlée par placebo et que son envergure était relativement limitée. L'essai 'Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial' (COLCOT), dont les résultats ont été publiés en 2019 dans le New England Journal of Medicine, a dès lors été mis sur pied afin de valider les résultats²⁸. Cette étude a inclus 4 745 patients au cours des 30 jours suivant un infarctus du myocarde et les a randomisés à un traitement par une faible dose de colchicine (0,5 mg par jour) ou à un placebo²⁸. Le critère d'évaluation principal était composé du décès de cause cardiaque, d'une réanimation fructueuse après un arrêt cardiaque, d'un infarctus aigu du myocarde, d'un accident vasculaire cérébral ou de symptômes d'angor nécessitant un cathétérisme urgent²⁸. Après un suivi médian d'un peu moins de 2 ans, une réduction significative de 23 % du risque associé au critère d'évaluation principal a été observée (HR 0,77; IC à 95 %: 0,61-0,96; P = 0,02)²⁸. Il est important de préciser que pratiquement tous les patients ont reçu un traitement standard adéquat par double anti-agrégation plaquettaire et une statine, et que ce traitement ne contribue donc pas aux résultats positifs²⁸. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient d'origine gastro-intestinale et consistaient principalement en une diarrhée (chez 9,7 % des sujets recevant la colchicine). Un peu plus d'infections ont également été rapportées (2,2 % contre 1,6 %), mais contrairement au canakinumab, la colchicine n'a pas été associée à une incidence accrue de sepsis et de choc septique²⁸.

Avec la colchicine, il semble donc qu'une préparation peu coûteuse, sûre et aisément disponible, associée à une réduction avérée du risque cardiovasculaire, ait été (re)découverte. Plusieurs essais sont en cours afin de valider ces résultats, notamment l'essai LoDoCo2 (https://www.clinicaltrialsregister. eu/ctr-search/trial/2015- 005568-40/NL) et l'essai CLEAR-SYNERGY (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03048825). Si les résultats de ces essais sont également concordants, la colchicine pourra de plus en plus s'ériger comme stratégie supplémentaire afin de réduire le risque cardiovasculaire après un syndrome coronaire aigu⁹.

Conclusion

Des études expérimentales et épidémiologiques récentes ont montré que la cascade inflammatoire joue un rôle important dans la progression de l'athérosclérose ainsi que dans ses complications. Il est en outre apparu qu'un traitement anti-inflammatoire ciblé, plus particulièrement l'inhibition de la cascade de signaux du NLRP-3, entraîne une réduction efficace du risque cardiovasculaire. La colchicine, un ancien produit, peut, à cet égard, être une option peu coûteuse et sûre.

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