Anticoagulants oraux directs (AOD)

Chez les patients en fibrillation auriculaire (FA), la méta-analyse de Ruff (2014) a démontré une réduction du taux d'AVC, d'hémorragies intracrâniennes et de décès sous AOD par rapport aux antivitamines K (AVK). Toutefois, même si le taux de saignements majeurs était comparablea, on observait plus de saignements gastro-intestinaux sous AOD.¹ Depuis lors, les guidelines donnent la préférence aux AOD dans la prise en charge de la FA.

Malheureusement, malgré une baisse d'utilisation des AVK au profit des AOD, le professeur Hohnloser (Francfort) déplore une large sous-utilisation des anticoagulants, puisqu'en 2016, près de 10 % des patients avec FA étaient encore traités par antiplaquettaires seuls et 30 % ne recevaient aucun traitement antithrombotique malgré un score CHA₂DS₂-VASc > 1!²

Pourtant un registre britannique a montré une corrélation entre réduction du taux d'AVC et remplacement des antiplaquettaires par les AOD.³ Cela a été confirmé en Suède et en Allemagne, sans augmentation significative des saignements majeurs.^{2, 4}

Les guidelines de l'ESC 2016 ont tenu compte de ces résultats: en cas de FA non valvulaire :

• utilisation des AOD en 1e intention ;
• pas d'indication de traitement par acide acétylsalicylique (AAS).

à noter toutefois les contre-indications aux AOD: prothèse valvulaire mécanique, sténose mitrale, et le difficile problème de l'insuffisance rénale sévère.

AOD en pratique clinique

Le professeur Lip a fait la distinction entre les études randomisées ou non, les études observationnelles (registres), les études de cohortes rétrospectives et les études 'dans la vraie vie'. Il a insisté sur la caractérisation des études en fonction de leur méthodologie (observationnelle ou interventionnelle) et de la source des données ('vraie-vie' ou 'non-vraie vie', ce qui ne signifie pas que ces données soient fausses!).

La recherche en 'pratique clinique' a des avantages: moindre coût, sécurité, étude de grandes populations, inclusion de sous-populations exclues des études randomisées … Elle a aussi ses limites: risque d'erreurs d'encodage ou de manque de données, biais potentiels, non prise en considération ou association fortuite de certains facteurs … Le score de propension ('propensity score') vise à minimiser le biais de sélection des études observationnelles pour se rapprocher des conditions de comparabilité d'un essai randomisé.

Le professeur Lip a mentionné quelques études observationnelles impliquant les AOD dans la FA.

Dans l'étude NAXOS, présentée à l'ESC, les patients sous AVK sont plus âgés, avec plus de comorbidités et des scores CHA₂DS₂-VASc et HAS-BLED plus élevés que ceux sous AOD.⁵ Après ajustement par score de propension, apixaban montre une réduction des saignements majeurs par rapport aux AVK, à rivaroxaban et dabigatran, et une diminution des AVC par rapport aux AVK. Les taux d'AVC ne sont pas significativement différents avec les 3 AOD étudiés. Quand on compare les doses 'standards' d'AOD (apixaban 2 x 5 mg, dabigatran 2 x 150 mg et rivaroxaban 20 mg), il y a moins de saignements majeurs sous apixaban que sous AVK ou rivaroxaban et moins d'AVC que sous AVK. Les taux d'AVC sont similaires sous les 3 AOD testés.

ARISTOPHANES est la plus grande étude observationnelle comparant apixaban et warfarine (près de 2 x 58 000 patients).6 Elle a confirmé la plus grande efficacité et sécurité d'apixaban (2 x 5 mg et 2 x 2,5 mg) par rapport à la warfarine. Sur base du grand nombre de patients inclus, apixaban, dabigatran et rivaroxaban ont pu être comparés. La comparaison est plutôt en faveur d'apixaban.

Une autre étude a montré des résultats similaires chez des patients de plus de 80 ans.⁷ Les résultats d'une étude taiwanaise, comparant les 4 AOD actuellement sur le marché, plaident en faveur d'apixaban-edoxaban versus dabigatran-rivaroxaban.⁸

En conclusion, on peut dire que ces études dans la 'vraie vie' vont dans le sens des études randomisées.

Stenting coronarien et AOD

Environ 10 % des patients candidats à une revascularisation coronarienne endovasculaire présentent une FA. Comment réduire au maximum le risque hémorragique lié à l'association antiplaquettaires- anticoagulants? à l'heure actuelle, les recommandations des sociétés savantes sont encore basées sur de faibles niveaux d'évidence. Le professeur Lopes (Durham, USA) s'est intéressé au sujet.

PIONEER AF-PCI avait montré une réduction du taux de saignements en l'absence d'AAS (riva 15 mg + inhibiteur P2Y₁₂) et sous petites doses d'AOD (riva 2,5 mg + inhibiteur P2Y₁₂ + AAS). Malheureusement, cette étude ne renseignait pas sur l'efficacité des traitements.

Dans RE-DUAL PCI, la cause de réduction des saignements n'apparaissait pas clairement (dabigatran ou éviction de l'AAS)? La faible dose de dabigatran (2 x 110 mg) était associée à une augmentation du taux d'infarctus du myocarde, d'AVC et de thrombose de stent.

ENTRUST-AF-PCI ne montrera pas d'infériorité d'edoxaban + inhibiteur P2Y₁₂ par rapport à AVK + inhibiteur P2Y₁₂ + AAS.

AUGUSTUS a inclus des patients en FA avec un syndrome coronarien aigu ou une procédure coronarienne endovasculaire récente traités par inhibiteur P2Y₁₂.

Voici ses conclusions en ce qui concerne le risque de saignements:

• non-infériorité (voire supériorité) d'apixaban par rapport aux AVK
• supériorité de la monothérapie par inhibiteur P2Y₁₂ versus bi-thérapie inhibiteur P2Y₁₂ + AAS chez les patients sous apixaban⁹

Sauf chez un patient à haut risque coronaire, on pourrait donc proposer une bithérapie par AOD + inhibiteur P2Y₁₂ pendant 12 mois, puis AOD seuls.⁹ Des études randomisées devraient pouvoir clarifier la situation.

Autres interventions cardiologiques

Le professeur Montalescot (Paris) s'est intéressé aux autres interventions cardiologiques chez les patients anticoagulés pour FA:

• Ablation de FA: Le consensus d'experts 2017 HRS/EHRA/ECAS/ APHRS/SOLAECE recommande de poursuivre l'anticoagulation (AVK ou AOD) au moins 2 mois après la procédure. La décision d'interrompre l'anticoagulation doit dépendre du risque thromboembolique et non de l'impression de succès de la procédure. En cas d'arrêt de l'anticoagulation, un monitoring ECG fréquent voire continu devrait être proposé.
• Cardioversion électrique externe: Elle peut être réalisée sous AOD. Les recommandations de l'EHRA 2018 sont d'application (tableau 1).
• TAVI: Etudes GALILEO (rivaroxaban 10 mg) et ATLANTIS (apixaban) en cours.
• Fermeture d'auricule: Etude ADRIFT (rivaroxaban 10 et 15 mg/DAPT) en cours.

Progrès dans le dépistage de la FA asymptomatique

L'exposé du professeur Schnabel (Hamburg) était consacré au dépistage de la FA asymptomatique.

La prévalence de la FA augmente à partir de 55 et surtout 65 ans. La FA est plus fréquente chez l'homme (après 65 ans, 10% contre 5% chez la femme).

L'ESC recommande un contrôle du pouls ou de l'ECG à partir de 65 ans et conseille un ECG systématique à partir de 75 ans.

Actuellement le dépistage peut être fait par un médecin, mais d'autres acteurs peuvent être envisagés (para-médicaux, pharmaciens…). On peut aussi envisager le dépistage par tensiomètre électronique, objet connecté, ceinture, Holter prolongé, patch ECG, monitoring ECG sous-cutané… Ces techniques sont en pleine évolution. Elles ont aussi un coût…

STROKESTOP a étudié une population de 75-76 ans.¹⁰ 3% avaient une FA méconnue et 2,1% une FA connue non-anticoagulée. L'auto-contrôle par ECG intermittent pendant 15 jours a multiplié par 4 le taux de détection de FA. Une anticoagulation a été proposée à ces patients. A 5 ans, le taux annuel d'AVC est passé de 14,5 à 9,1/1000.

A partir de quelle durée, une FA asymptomatique présente-t-elle un risque thromboembolique? Selon ASSERT, le risque augmente à partir d'un événement >24 h enregistré par un boîtier de stimulateur cardiaque. Le bénéfice des AOD en cas de FA asymptomatique ou de tachycardie atriale est à l'étude (ARTESiA pour apixaban et NOAH-AFNET 6 pour edoxaban).

D'autres études et/ou registres seront encore nécessaires afin de mieux évaluer la balance bénéfice-risque et le coût du dépistage et du traitement de ce type d'arythmie.

1. a) Taux de saignements majeurs comparable à la warfarine sous rivaroxaban et dabigatran et inférieur à la warfarine sous apixaban et edoxaban (à noter l'absence d'étude comparative entre différents AOD).
2. b) L'étude AUGUSTUS n'a pas montré d'augmentation significative des événements ischémiques, mais elle manquait de puissance sur ce point.

Références

1. Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Braunwald, E., Hoffman, E.B., Deenadavalu, N., Ezekowitz, M.D., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014, 383 (9921), 955-962.
2. Hohnloser, S.H., Basic, E., Nabauer, M. Uptake in antithrombotic treatment and its association with stroke incidence in atrial fibrillation: insights from a large German claims database. Clin Res Cardiol, 2019, 108 (9), 1042-1052.
3. Cowan, J.C., Wu, J., Hall, M., Orlowski, A., West, R.M., Gale, C.P. A 10 year study of hospitalized atrial fibrillation-related stroke in England and its association with uptake of oral anticoagulation. Eur Heart J, 2018, 39, 2975-2983.
4. Forslund, T., Komen, J.J., Andersen, M., Wettermark, B., von Euler, M., Mantel-Teeuwisse, A.K., et al. Improved Stroke Prevention in Atrial Fibrillation After the Introduction of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Stroke, 2018, 49, 2122-2128.
5. LATE BREAKER. Steg, P.G. Apixaban in the prevention of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation in real-life setting in France SNIIRAM study. ESC 2019, September 2019.
6. Lip, G., Keshishian, A., Li, X., Hamilton, M., Masseria, C., Gupta, K., et al. Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants Among Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. Stroke, 2018, 49 (12), 2933-2944 and supplement.
7. Eitelzweig, S., Keshishian, A., Li, X., Kang, A., Dhamane, A.D., Luo, X., et al. Comparisons between Oral Anticoagulants among Older Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. J Am Geriatr Soc, 2019, 67 (8), 1662-1671.
8. Chan, Y.H., Lee, H.F., See, L.C., Tu, H.T., Chao, T.F., Yeh, Y.H., et al. Effectiveness and Safety of Four Direct Oral Anticoagulants in Asian Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Chest, 2019, 156 (3), 529-543.
9. Lopes, R.D., Helzer, G., Aronson, R., Vora, A.N., Massaro, T., Mehran, R., et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2019, 380, 1509-1524.
10. Svennberg, E., Engdahl, J., Al-Khalili, F., Friberg, L., Frykman, V., Rosenqvist, M. Mass Screening for Untreated Atrial Fibrillation: The STROKESTOP Study. Circulation, 2015, 131 (25), 2176-2184.