RAPID-TnT

Maxime Tijskens

Le professeur Chew, de la Flinders University of South Australia, a présenté les résultats de l'étude RAPID TnT, un essai randomisé d'un protocole incluant un dosage à une heure de la troponine T cardiaque à haute sensibilité (hs cTnT 0/1 h) en cas de suspicion d'un syndrome coronarien aigu (SCA). L'étude sera également publiée dans Circulation¹.

Le dosage des troponines à haute sensibilité permet la détection de très petites quantités de lésions myocardiques et est dès lors susceptible de permettre un diagnostic plus rapide de l'infarctus aigu du myocarde (IAM). Il possède en outre une valeur prédictive élevée, de sorte qu'un résultat négatif peut être considéré comme un bon facteur d'exclusion d'un SCA¹. Toutefois, certains craignent toujours que la sensibilité plus élevée entraîne davantage d'examens de suivi, dont la valeur ajoutée est obscure et qui peuvent même entraîner des complications pour le patient³. Compte tenu de sa meilleure valeur diagnostique par rapport au dosage standard de la troponine, le dosage de la troponine T à haute sensibilité a désormais acquis une place dans les recommandations cliniques⁴.

L'étude RAPID TnT a tenté de trouver une réponse à la question de l'impact clinique du dosage de la troponine T à haute sensibilité en termes de résultat pour le patient et d'efficacité du service des urgences. L'hypothèse principale était qu'un protocole hs cTnT 0/1 h n'était pas inférieur en ce qui concerne le résultat clinique après 30 jours, comparé à la pratique standard actuelle. L'hypothèse secondaire était qu'il était sûr de laisser rentrer chez eux les patients admis aux urgences pour lesquels un SCA était initialement suspecté, sur la base d'un protocole hs cTnT 0/1 h (défini comme décès ou nouvel IAM/IAM récidivant après 30 jours < 1 %).

L'étude était une évaluation prospective, randomisée au niveau des patients, de la non-infériorité d'un protocole hs cTnT 0/1 h, par rapport à un protocole hs cTnT 0/3 h masqué. Dans le groupe hs cTnT 0/3 h masqué, les valeurs < 29 ng/l ont été masquées afin de ne pas être prises en considération. L'étude a été réalisée dans quatre grands services des urgences à Adélaïde (Australie), d'août 2015 à avril 2019. 3 378 patients ont été initialement randomisés selon un ratio 1:1. Les résultats de 1 642 patients ont été analysés dans le bras hs cTnT 0/1 h, et l'on comptait 1 646 patients dans le bras hs cTnT 0/3 h masqué.

Le critère d'évaluation principal combinait la mortalité toutes causes confondues et un nouvel IAM (selon la quatrième définition universelle de l'IAM) après 30 jours. Les critères d'évaluation secondaires étaient la mortalité toutes causes confondues ou un nouveau SCA après 12 mois, un décès cardiovasculaire après 30 jours et 12 mois, l'hospitalisation non planifiée pour une cause cardiovasculaire (définie comme une revascularisation coronaire non élective, un AVC, une arythmie atriale ou ventriculaire et une douleur thoracique sans SCA).

Le protocole de l'étude est représenté à la figure 1. Il est important de savoir que la randomisation a eu lieu avant que le premier résultat du dosage de la troponine ne soit connu. Les patients âgés de plus de 18 ans étaient inclus au service des urgences si la douleur thoracique pour laquelle ils se présentaient permettait de suspecter un SCA, si le premier ECG ne montrait aucune anomalie suggérant une ischémie du myocarde et s'ils donnaient leur consentement éclairé. Les critères d'exclusion étaient tous les motifs d'admission autres qu'une douleur thoracique, un transfert depuis un autre hôpital, une douleur thoracique déjà présente au cours des 30 jours précédents, la nécessité d'une hémodialyse permanente et l'impossibilité de procéder à l'anamnèse en raison d'une comorbidité ou de la barrière de la langue.

Le nombre de diagnostics d'IAM dans le groupe de patients se présentant aux urgences en raison d'une douleur thoracique n'était pas différent selon le protocole hs cTnT 0/1 h ou le protocole hs cTnT 0/3 h masqué. Le critère d'évaluation principal était identique dans les deux groupes (environ 1 %) ; insuffisant pour prouver la supériorité, mais suffisant pour démontrer la non-infériorité.

45,1 % des patients du groupe hs cTnT 0/1 h et 32,3 % du groupe hs cTnT 0/3 h masqué ont pu rentrer directement chez eux en quittant le service des urgences. Sur l'ensemble des patients randomisés, moins de tests fonctionnels ont été pratiqués dans le bras hs cTnT 0/1 h de l'étude (7,5 % contre 11 %, p < 0,001). Les infarctus du myocarde liés à la procédure (type 4a et type 5) étaient plus fréquents dans le bras hs cTnT 0/1 h de l'étude (1,6 % contre 1,0 %, p = 0,004). La réhospitalisation dans les 30 jours à la suite d'une revascularisation coronaire non élective, d'une insuffisance cardiaque, d'un AVC ou d'une arythmie (un des critères d'évaluation secondaires) était plus fréquente chez les patients auxquels le protocole hs cTnT 0/1 h avait été appliqué (1,41 % contre 0,92 %, p = 0,19).

Le professeur Chew a terminé par les conclusions suivantes :

• Les patients qui relèvent de la catégorie d'exclusion selon le protocole hs cTnT 0/1 h peuvent quitter le service des urgences et rentrer chez eux en toute sécurité. En outre, davantage de patients peuvent quitter directement le service des urgences, sans devoir être hospitalisés, et moins de tests fonctionnels sont nécessaires.
• La mise en oeuvre d'un protocole hs cTnT 0/1 h ne semble pas améliorer le diagnostic d'IAM, mais les résultats pour le patient et la rentabilité après 12 mois sont encore inconnus.
• Les patients présentant un taux initial élevé de hs cTnT ≤ 29 ng/l ont subi plus de coronarographies et de revascularisations coronaires, et ont plus souvent été victimes d'un infarctus du myocarde lié à la procédure.

ENTRUST-AF PCI: Anticoagulation chez les patients en fibrillation atriale après la pose d'un stent coronaire. Quid de l'étude ENTRUST AF PCI?

Pascal Vranckx, Andreas Goette

Le professeur Goette, de l'hôpital St. Vincenz, à Paderborn (Allemagne), a présenté les résultats de l'étude ENTRUST AF PCI. Cette étude a évalué la sécurité de l'edoxaban en combinaison avec un inhibiteur du récepteur P2Y₁₂, en comparaison avec une thérapie triple classique sous la forme d'un antagoniste de la vitamine K (AVK), d'acide acétylsalicylique et d'un inhibiteur du récepteur P2Y₁₂ chez les patients présentant une fibrillation atriale qui ont subi une PCI, durant une période de suivi de 12 mois. Les résultats ont été publiés simultanément dans The Lancet⁵. Découvrez ci-dessous les commentaires du professeur Vranckx et du professeur Goette.

Environ 7 à 9 % des patients chez qui un stent coronaire est posé présentent une fibrillation atriale.⁶ La question de l'anticoagulation la plus efficace (prévention des complications thromboemboliques), mais aussi la plus sûre (prévention des hémorragies) se pose alors. La combinaison d'une inhibition plaquettaire double, telle qu'elle est administrée de manière standard après la pose d'un stent coronaire, et d'une anticoagulation orale s'accompagne d'un risque d'hémorragie important.⁷ Plusieurs études randomisées de grande ampleur, lors desquelles l'effet des nouveaux anticoagulants oraux (NOAC) a été analysé, ont été menées dans ce domaine au cours des dernières années.^8-10

Lors du congrès 2019 de l'ESC, qui s'est tenu à Paris le 3 septembre, l'étude ENTRUST AF PCI a finalement été présentée. Cette étude a comparé le profil de sécurité d'une thérapie double, sous la forme d'edoxaban 60 mg administré une fois par jour en combinaison avec un inhibiteur du récepteur P2Y₁₂, avec celui d'une thérapie triple classique incluant un antagoniste de la vitamine K (AVK), un inhibiteur du récepteur P2Y₁₂ et l'acide acétylsalicylique (durée de 1 à 12 mois).¹¹ En termes de survenue d'hémorragies, la thérapie double s'est avérée non inférieure à une thérapie triple basée sur un AVK. D'un point de vue numérique, une tendance nette en ce qui concerne la diminution du nombre d'hémorragies (pas statistiquement significative pour la supériorité) a été observée. Le nombre d'hémorragies intracrâniennes et d'hémorragies fatales était également plus faible dans le groupe recevant l'edoxaban, par rapport au groupe recevant l'AVK. Le critère d'évaluation secondaire combiné du décès de cause cardiaque, de l'AVC, de l'infarctus du myocarde spontané et de la thrombose de stent a mis en évidence un résultat comparable dans les deux groupes de l'étude. Avec 1 500 patients, l'étude ENTRUST AF PCI était trop petite pour tirer une conclusion statistiquement étayée en ce qui concerne ces critères d'évaluation ischémiques.

Après l'étude PIONEER AF PCI (n = 2 124), l'étude RE DUAL PCI (n = 2 725) et l'étude AUGUSTUS (n = 4 614), l'étude ENTRUST AF PCI (n = 1 506) est la quatrième étude randomisée et contrôlée portant sur un NOAC qui permet de mieux comprendre la stratégie antithrombotique « idéale » pour cette population de plus en plus grande.^8-10 Contrairement à l'étude PIONEER AF PCI pour le rivaroxaban, mais comme l'étude REDUAL PCI et l'étude AUGUSTUS, l'étude ENTRUST AF PCI a analysé la dose d'edoxaban (60 mg, une fois par jour) telle qu'elle est utilisée pour la prévention de l'AVC chez les patients présentant une fibrillation atriale.^8-10 Lors de l'étude ENGAGE, cette dose s'est révélée au moins aussi efficace que l'AVK dans la prévention de l'AVC et de l'embolisation systémique et s'est accompagnée d'un risque moindre d'hémorragies et de décès de cause cardiovasculaire.¹²

Le résultat pour le critère d'évaluation principal des hémorragies s'est avéré inattendu. Une explication possible réside dans les premières semaines après l'intervention de référence. Lors de l'examen visuel de la courbe de Kaplan-Meier pour le critère d'évaluation principal, on observe une augmentation progressive, conforme à la tendance attendue, des critères d'évaluation des hémorragies au cours du premier mois dans le groupe recevant l'edoxaban. La courbe pour les patients traités à l'aide d'un antagoniste de la vitamine K (AVK), en revanche, présente une cassure imprévue mais nette. Les deux courbes se croisent même. Durant les deux premières semaines, on observe un rapport défavorable des critères d'évaluation des hémorragies au détriment des patients traités par edoxaban, par rapport aux patients traités par AVK, un rapport qui s'inverse ensuite pour devenir un avantage permanent au profit des patients traités par edoxaban, pendant le reste de l'étude. Ce phénomène mathématique possède probablement un corrélat biologique. Alors que l'edoxaban 60 mg, administré une fois par jour, donne lieu à une anticoagulation complète dès deux heures après sa prise, beaucoup plus de temps est nécessaire avant que les patients du bras recevant l'AVK n'atteignent ce niveau.¹³ Durant les deux premières semaines de l'étude, la régulation de l'INR était sous-optimale parmi le groupe de patients traités par AVK. Ceci explique le nombre plutôt faible de critères d'évaluation des hémorragies dans le bras recevant l'AVK au cours de cette période. L'anticoagulation n'a été optimisée que plus tard dans ce groupe et l'étude s'est finalement terminée avec un nombre moyen de patients de 63 % dans la plage de l'INR de 2,0 à 3,0.

Le surpoids numérique des incidents ischémiques (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde et thrombose de stent), très tôt après la randomisation dans le bras recevant l'edoxaban, par rapport au bras recevant l'AVK, est également à noter. Ce signal a aussi été observé dans les bras ne recevant pas d'acide acétylsalicylique lors de toutes les autres études portant sur un NOAC. Il pourrait être attribué au clopidogrel. Cet inhibiteur relativement faible du récepteur P2Y₁₂ connaît une variabilité de son effet, qui s'exprimerait durant les deux premières semaines après la randomisation, lorsque l'effet de l'acide acétylsalicylique, utilisé durant l'intervention coronarienne percutanée de référence, a disparu. Dans le bras recevant l'edoxaban, le traitement par acide acétylsalicylique a été arrêté après la randomisation. La durée moyenne entre l'intervention et la randomisation était de 45,1 heures, soit notablement plus courte que dans l'étude AUGUSTUS (6 jours, écart interquartile : 3 à 10).

Sur la base de ces résultats, la thérapie double incluant l'edoxaban est une anticoagulation sûre en ce qui concerne le risque d'hémorragie chez les patients présentant une fibrillation atriale après la pose d'un stent coronaire. L'étude ENTRUST AF PCI ainsi qu'une méta-analyse informelle des trois autres études randomisées déjà disponibles incluant les autres NOAC dans ce domaine (rivaroxaban, PIONEER AF PCI; dabigatran, Re DUAL PCI ; apixaban, AUGUSTUS) ont été publiées dans The Lancet.

Avenir et conclusion

Chez les patients présentant une fibrillation atriale, chez qui un ou plusieurs stents coronaires sont posés, il est recommandé d'utiliser la dose d'anticoagulant oral testée lors des études respectives, en combinaison avec l'inhibition plaquettaire double, pour une durée d'une semaine, puis d'arrêter l'acide acétylsalicylique.

En ce qui concerne ce dernier point en particulier (la durée d'administration de l'acide acétylsalicylique après la procédure de référence), l'étude ENTRUST AF PCI fournit des informations complémentaires conformes aux résultats de l'étude AUGUSTUS. L'étude ENTRUST AF PCI consolide le signal désormais cohérent indiquant que l'arrêt de l'acide acétylsalicylique immédiatement après la procédure de référence n'est pas sûr, en particulier chez les patients présentant un risque athérothrombotique accru (à savoir les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu). Si nous comparons les résultats de l'étude ENTRUST AF PCI et de l'étude AUGUSTUS et que nous tenons compte du temps moyen entre la procédure de référence et la randomisation dans les deux études, la durée de traitement la plus optimale pour la thérapie triple se situe probablement 7 jours environ après la procédure de référence. Une thérapie triple de routine pendant un mois, comme indiqué dans les directives de traitement 2016 de la Société Européenne de Cardiologie¹⁴, peut être intuitivement séduisante, mais les courbes rapidement divergentes du critère d'évaluation principal de l'étude AUGUSTUS (acide acétylsalicylique vs placebo) et l'analyse post-hoc de l'étude ENTRUST AF PCI indiquent qu'elle est préjudiciable en termes d'hémorragies.

Après l'étude ENTRUST AF PCI également, certaines questions demeurent sans réponse. De plus amples études sur l'inhibition plaquettaire la plus appropriée (durée et type) immédiatement après la procédure de référence sont nécessaires. Comme nous le savons, l'action du clopidogrel est insuffisante chez environ 40 % des patients. En outre, dans la phase très précoce après la procédure de référence, la monothérapie sans acide acétylsalicylique peut s'accompagner d'un risque thrombotique inacceptablement élevé, même sous NOAC, ainsi que le suggère l'étude ENTRUST AF PCI. Le ticagrelor, éventuellement à la dose plus faible de 60 mg deux fois par jour, peut apporter ici une plus-value.

Références

1. Chew, D.P., et al., A Randomized Trial of a 1-Hour Troponin T Protocol in Suspected Acute Coronary Syndromes: The Rapid Assessment of Possible ACS In the Emergency Department with High Sensitivity Troponin T (RAPID-TnT) Study. Circulation, 2019, [Epub ahead of print].
2. Reichlin, T., et al., Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med, 2009, 361 (9), 858-867.
3. Jaffe, A.S., White, H. Ruling-In Myocardial Injury and Ruling-Out Myocardial Infarction With the European Society of Cardiology 1-Hour Algorithm. Circulation, 2016, 134 (20), 1542-1545.
4. Roffi, M., et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2016, 37 (3), 267-315.
5. Vranckx, P., et al. Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet, 2019, [Epub ahead of print].
6. Capodanno, D., Angiolillo, D.J. Management of antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation in the setting of acute coronary syndromes or percutaneous coronary interventions. Circulation Cardiovasc Interv, 2014, 7 (1), 113-124.
7. Lemesle, G. Aspirin on Top of Anticoagulation in Patients With Concomitant Stable Coronary Artery Disease and Atrial Fibrillation. Circulation, 2019, 139 (5), 617-619.
8. Cannon, C.P., Bhatt, D.L., Oldgren, J., Lip, G.Y.H., Ellis, S.G., Kimura, T., et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. New Engl J Med, 2017, 377 (16), 1513-1524.
9. Gibson, C.M., Mehran, R., Bode, C., Halperin, J., Verheugt, F.W., Wildgoose, P., et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. New Engl J Med, 2016, 375 (25), 2423-2434.
10. Lopes, R.D., Heizer, G., Aronson, R., Vora, A.N., Massaro, T., Mehran, R., et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. New Engl J Med, 2019, 380 (16), 1509-1524.
11. Vranckx, P., Lewalter, T., Valgimigli, M., Tijssen, J.G., Reimitz, P.E., Eckardt, L., et al. Evaluation of the safety and efficacy of an edoxaban-based antithrombotic regimen in patients with atrial fibrillation following successful percutaneous coronary intervention (PCI) with stent placement: Rationale and design of the ENTRUST-AF PCI trial. Am Heart J, 2018, 196, 105-112.
12. Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E., Murphy, S.A., Wiviott, S.D., Halperin, J.L., et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New Engl J Med, 2013, 369 (22), 2093-2104.
13. Parasrampuria, D.A., Truitt, K.E. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Edoxaban, a Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant that Inhibits Clotting Factor Xa. Clinical Pharmacokin, 2016, 55 (6), 641-655.
14. Kirchhof, P., Benussi, S., Kotecha, D., Ahlsson, A., Atar, D., Casadei, B., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J, 2016, 37 (38), 2893-2962.