Les résultats favorables des essais cliniques cardiovasculaires avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les inhibiteurs des SGLT2 (gliflozines) ont changé le paradigme de la prise en charge des patients diabétiques de type 2 à risque.

Introduction

Le diabète sucré se définit par une hyperglycémie chronique responsable de la survenue de complications vasculaires, que ce soit la microangiopathie ou la macroangiopathie (coronaropathie, accidents vasculaires cérébraux - AVC -, artériopathie périphérique). L'approche thérapeutique, en diabétologie, a longtemps été glucocentrique, avec l'objectif primaire de corriger cette hyperglycémie pour prévenir les complications. Alors que cette stratégie s'est révélée efficace pour prévenir les complications microangiopathiques, en particulier la rétinopathie, elle s'est révélée relativement inefficace, voire même potentiellement dangereuse, quant à la protection cardiovasculaire (CV) chez les patients avec un diabète de type 2 (DT2).¹ Ces résultats étaient d'autant plus décevants que le DT2 est associé à une morbi-mortalité CV élevée, avec un risque relatif multiplié par 2 à 4 par rapport à la population non diabétique. Ainsi, au moins deux tiers des patients DT2 vont décéder d'une maladie CV et la moitié d'une complication liée à une insuffisance coronaire.² Par ailleurs, l'insuffisance cardiaque est plus fréquente chez le patient DT2, le plus souvent avec une fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) préservée, et cette complication, généralement sous-estimée, est actuellement en progression, notamment en raison d'une population DT2 devenant plus âgée.³

Depuis quelques années, deux nouvelles classes de médicaments antidiabétiques, les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (AR GLP-1) et les inhibiteurs des cotransporteurs sodium- glucose de type 2 (iSGLT2 ou gliflozines) ont démontré leur capacité à réduire les événements CV majeurs, en ce compris la mortalité CV, indépendamment de l'amélioration glycémique, chez des patients DT2 à haut risque CV.^{4, 5} Par ailleurs, les iSGLT2 réduisent les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (hIC) et la progression de la maladie rénale.⁶ Ces résultats ont révolutionné l'approche thérapeutique du patient DT2 à haut risque^{7, 8} et ouvrent des perspectives nouvelles, y compris dans la population non diabétique avec insuffisance cardiaque ou maladie rénale.⁹

Cet article va retracer brièvement l'évolution dans la prise en charge du patient DT2 en relation avec le risque CV. Nous présenterons l'impact des résultats des derniers essais de prévention CV sur les recommandations de prise en charge du DT2, en centrant l'intérêt sur les implications pratiques pour les cardiologues.

Le passé: résultats décevants, voire inquiétants

Comme le DT2 est associé à un haut risque CV, diverses études se sont intéressées aux effets d'un meilleur contrôle glycémique sur le pronostic CV du patient DT2.^{1, 10} Après l'ancienne étude américaine UGDP qui avait rapporté des premiers résultats inquiétants (notamment, davantage d'infarctus du myocarde chez les patients DT2 traités par sulfamides), l'étude anglaise UKPDS a publié des résultats relativement décevants d'un contrôle glycémique plus intensif, avec l'insuline ou des sulfamides hypoglycémiants, sur les événements coronariens. Par contre, la même étude avait montré des résultats plus favorables avec la metformine, et avec un meilleur contrôle de la pression artérielle. Par ailleurs, dans le même temps, les nombreux essais cliniques avec les statines ont démontré une remarquable protection CV dans la population DT2 grâce à la diminution du taux de cholestérol LDL. L'étude danoise STENO-2, quant à elle, a démontré, de manière remarquable, tout l'intérêt d'une approche multirisque chez le patient DT2, avec une réduction de plus de 50 % des événements CV majeurs et de la mortalité. Par contre, trois études d'intensification du contrôle glycémique, publiées en 2008, n'ont pas permis de démontrer un effet significatif sur la réduction des événements CV majeurs chez des patients DT2: VA-DT, ADVANCE et ACCORD.¹⁰ Au contraire, l'étude ACCORD-glucose a été interrompue prématurément suite à une augmentation de la mortalité CV dans le bras intensif par comparaison au bras standard.¹¹ Aussi, chez les patients DT2, les recommandations des sociétés de cardiologie et d'athérosclérose ont mis l'accent sur une approche ciblant tous les facteurs de risque, notamment le cholestérol LDL et la pression artérielle, plutôt que l'hyperglycémie en tant que telle.^{2, 12}

Les résultats décevants de la correction de l'hyperglycémie stricto sensu pourraient s'expliquer par le fait que les médicaments antihyperglycémiants utilisés, à l'exception de la metformine, étaient associés à des effets potentiellement délétères sur le plan CV, que ce soit les sulfamides ou l'insuline: survenue d'hypoglycémies (activant le système sympathique et responsable de troubles rythmiques) ou prise de poids (aggravant les facteurs de risque liés au syndrome métabolique).¹³ Ainsi, ces manifestations indésirables pourraient expliquer les résultats défavorables d'une intensification du traitement antihyperglycémiant sur la mortalité CV rapportés dans l'étude ACCORD-glucose en 2008.¹¹

Enfin, une classe de médicaments antidiabétiques, les thiazolidinediones (glitazones), qui n'induit pas d'hypoglycémie et réduit l'insulinorésistance (bien qu'elle soit associée à une certaine prise de poids), apparaissait séduisante pour réduire les événements CV dans la population DT2. Hélas, cette classe est connue pour augmenter le risque d'insuffisance cardiaque, en favorisant une rétention hydrosodée. De plus, l'étude PROactive avec la pioglitazone a donné des résultats mitigés, bien que plutôt positifs, sur un panel d'événements CV, tout en confirmant le risque d'insuffisance cardiaque.¹⁰ Enfin, une méta-analyse des essais cliniques avec la rosiglitazone a jeté la suspicion en rapportant une augmentation, et non une diminution, des événements coronariens. Suite à cette problématique, la Food and Drug Administration (FDA) américaine, à partir de 2008, a exigé que tout nouveau médicament antidiabétique apporte la preuve de sa sécurité CV,¹⁴ ce qui a donné lieu à un nombre impressionnant de larges essais cliniques prospectifs versus placebo.⁵

Le présent: protection cardio-rénale démontrée et nouvelles recommandations

Données de médecine factuelle dans les essais contrôlés

La révolution récente a été la démonstration, dans de grands essais cliniques contrôlés versus placebo, que certains AR GLP-1 (démonstration initiale avec le liraglutide dans l'étude LEADER)¹⁵ et les iSGLT2 (prouvé pour la première fois avec l'empagliflozine dans l'étude EMPA-REG OUTCOME)¹⁶ réduisent significativement l'incidence des événements CV majeurs (MACE-3 points: mortalité CV, infarctus du myocarde non mortels et accidents vasculaires cérébraux non mortels). De plus, ces deux médicaments diminuent la mortalité CV et la mortalité de toutes causes. Cette protection a été observée chez des patients DT2 à haut risque CV, la plupart en prévention secondaire, par ailleurs déjà bien contrôlés pour les autres facteurs de risque. En outre, dans EMPA-REG OUTCOME,¹⁶ l'empagliflozine a démontré sa capacité à réduire les hIC et à ralentir la progression vers l'insuffisance rénale terminale.

Depuis la publication de ces deux études originales, plusieurs essais cliniques ont confirmé les résultats obtenus, que ce soit avec les AR GLP-1 ou les iSGLT2.^{4, 17} Les principaux résultats avec les AR GLP-1 sont résumés dans le tableau 1: outre LEADER avec le liraglutide,¹⁵ SUSTAIN-6 avec le sémaglutide,¹⁸ EXSCEL avec l'exénatide à libération prolongée,¹⁹ HARMONY OUTCOMES avec l'albiglutide²⁰ et REWIND avec le dulaglutide.²¹ De même, les résultats des essais avec les iSGLT2 sont résumés dans le tableau 2: après EMPA-REG OUTCOME avec l'empagliflozine,¹⁶ CANVAS avec la canagliflozine,²² DECLARE-TIMI 58 avec la dapagliflozine²³ et, récemment, CREDENCE avec la canagliflozine dans une population particulière avec maladie rénale albuminurique.²⁴ Les données sont globalement consistantes, même si l'on observe des différences entre certaines études, plus marquées avec les AR GLP-1^{25, 26} qu'avec les iSGLT2.⁶ Les discordances s'expliquent sans doute davantage par les caractéristiques différentes des populations étudiées (notamment, la proportion assez variable de patients en prévention secondaire versus prévention primaire selon les études) que par des propriétés spécifiques propres à chaque molécule étudiée. De façon intéressante, tant les AR GLP-1²⁷ que les iSGLT2²⁸ se différencient des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4, ou gliptines) qui n'ont pas montré de supériorité, mais seulement une non-infériorité, par rapport au placebo dans les différents essais cliniques réalisés avec cette classe de médicaments.¹⁰

Outre les effets sur les événements CV, des données relatives à la protection rénale sont disponibles, le plus souvent résultant d'analyses secondaires pré-spécifiées réalisées dans le cadre des études cliniques à visée CV. Ces données intéressent également le cardiologue en raison des intrications étroites entre maladie rénale et maladie CV, en tant que facteurs de risque et ce, de façon bilatérale. Par ailleurs, de nombreux patients DT2 avec maladie coronaire ou insuffisance cardiaque ont également une insuffisance rénale. Des résultats positifs sont rapportés avec les deux classes pharmacologiques, mais, globalement, les effets ont été plus marqués avec les iSGLT2 (tableau 2) qu'avec les AR GLP-1 (tableau 1).²⁹ En effet, l'amélioration du critère composite rénal avec les AR GLP-1 était, avant tout, tributaire d'une réduction de l'albuminurie alors que la protection apportée par les iSGLT2 concernait également la détérioration de la fonction rénale en tant que telle, en ce compris la progression vers l'insuffisance rénale terminale.²⁹ Ces résultats ont été confirmés récemment dans l'étude CREDENCE, un grand essai ayant spécifiquement recruté des patients DT2 avec une maladie rénale (débit de filtration glomérulaire ou DFG 30-60 ml/min/1,73 m²) albuminurique et utilisé comme critère de jugement primaire un critère composite rénal (tableau 2).²⁴

Cette protection CV et rénale résulte d'effets spécifiques complexes, encore imparfaitement connus, mais est indépendante de l'amélioration du contrôle glycémique per se. Les mécanismes sous-jacents apparaissent sensiblement différents avec les AR GLP-1 et les iSGLT2. Ceci ouvre la perspective à des indications différentes, voire à une combinaison de médicaments de chaque classe pour bénéficier d'effets complémentaires potentiellement bénéfiques.³⁰ Les AR GLP-1 auraient plutôt un effet anti-athéromateux, survenant plus progressivement, tandis que les iSGLT2 auraient un effet préférentiel sur la surcharge vasculaire, apparaissant très précocement.⁴ Ainsi, les iSGLT2 exerceraient un effet diurétique (natriurèse et diurèse osmotique),³¹ mais avec l'avantage par rapport aux autres diurétiques de ne pas entraîner de troubles ioniques (du potassium, notamment) et de ne pas stimuler le système sympathique, malgré une baisse de la pression artérielle.³²

Sur le plan CV, une différence importante entre les deux classes pharmacologiques, expliquée par leur mécanisme d'action spécifique, concerne les effets sur l'insuffisance cardiaque. En, effet, alors que les iSGLT2 entraînent systématiquement une réduction importante (de l'ordre de 40 %) des hIC (tableau 2),³³ les AR GLP-1 ne modifient pas significativement l'incidence de cette complication (tableau 1).³⁴ La réduction des hIC a été retrouvée dans les trois grands essais à visée CV et fait l'objet d'analyses particulières. Dans EMPA-REG OUTCOME,¹⁶ chez des patients DT2 avec maladie CV établie, la réduction des hIC a été retrouvée quel que soit le score de risque CV à l'inclusion.³⁵ Dans CANVAS,²² la diminution des hIC a également été observée dans tous les sous-groupes de patients, en prévention primaire comme en prévention secondaire,³⁶ même si elle paraît plus marquée chez les patients avec insuffisance cardiaque notifiée à l'inclusion.³⁷ Dans DECLARE-TIMI 58,²³ la seule étude qui a stratifié un sous-groupe de patients en fonction de leur FEVG à l'inclusion, la dapagliflozine a réduit les hIC chez les patients avec ou sans réduction de la FEVG.³⁸ Une méta-analyse de ces trois grands essais a montré que la réduction des hIC était présente quel que soit le niveau de DFG à l'inclusion.6 Enfin, la réduction des hIC avec la canagliflozine a été confirmée dans la population DT2 avec maladie rénale albuminurique recrutée dans CREDENCE.²⁴ Il est important de noter, cependant, qu'aucun de ces quatre essais avec les iSGLT2, dont les résultats sont résumés dans le tableau 2, n'ont recruté spécifiquement des patients DT2 avec insuffisance cardiaque et que seulement 10 à 15 % des patients avaient ce diagnostic, simplement noté par les investigateurs, à l'inclusion. Des essais plus spécifiquement centrés sur l'insuffisance cardiaque, dûment documentée, sont en cours avec cette classe pharmacologique (voir plus loin).

Impact sur les recommandations et implications pour les cardiologues

Au vu de ces résultats novateurs, les recommandations pour le traitement de l'hyperglycémie du DT2 ont été mises à jour en 2018 par un groupe d'experts de l'American Diabetes Association (ADA) et de l'European Association for the Study of Diabetes (EASD).^{7, 8}En cas de contrôle glycémique insuffisant sous un traitement par metformine, la première question est de savoir si le patient présente ou non une maladie CV ou rénale. Si c'est le cas, il est proposé de distinguer la maladie athéromateuse de l'insuffisance cardiaque ou de la maladie rénale (figure 1). Dans la première situation, un iSGLT2 ou un AR GLP-1 ayant démontré sa capacité à réduire les MACE-3 points est privilégié. Dans la seconde situation, la préférence est donnée à un iSGLT2 (gliflozine), au vu des résultats des études déjà disponibles, à condition que le DFG soit compatible (actuellement > 45-60 ml/min/1,73 m², sinon un AR GLP-1 ayant démontré son efficacité peut être choisi). Chez tous les autres patients DT2, exempts de ces comorbidités, le choix peut toujours être guidé par des objectifs glucométaboliques classiques, à savoir améliorer le contrôle glycémique, tout en évitant les hypoglycémies et la prise de poids, et en gardant à l'esprit le coût des médications (figure 1).^{7, 8}

Ces nouvelles recommandations formulées par la communauté diabétologique ont été adoptées par le milieu cardiologique. Ainsi, elles ont été entérinées lors d'une table ronde à l'initiative de la Société Européenne de Cardiologie (ESC)³⁹ ainsi que dans un rapport de consensus d'experts émis par l'American College of Cardiology (ACC) en 2018.⁴⁰ En ce qui concerne la prévention de l'insuffisance cardiaque, les recommandations de l'ESC avaient déjà intégré, dès 2016, l'empagliflozine dans l'arsenal thérapeutique chez le patient DT2 suite aux résultats positifs d'EMPA-REG-OUTCOME,⁴¹ et cette position a été étendue à l'ensemble de la classe des iSGLT2 en 2019.⁴²

Le futur: vers une probable extension des indications

Une question importante est de savoir si la protection sur les MACEs et la mortalité, observée jusqu'à présent surtout en prévention secondaire, peut être étendue à la prévention primaire.6 Les recommandations de l'ADA et de l'EASD 2018 ciblent les patients avec une maladie athéromateuse établie (figure 1),7, 8 mais elles ont été rédigées avant la publication de DECLARE-TIMI 58²³ et de REWIND,²¹ deux essais ayant recruté une proportion importante de patients DT2 en prévention primaire. Les dernières recommandations 2019 de l'ACC et de l'American Heart Association (AHA) vont un pas plus loin en étendant l'indication potentielle à la prévention primaire. Ainsi, chez un patient DT2 dans ces conditions, elles recommandent de considérer l'ajout aux mesures hygiéno-diététiques et à la metformine, soit d'un iSGLT2, soit d'un AR GLP-1, au vu des résultats positifs obtenus dans les essais cliniques ayant inclus une proportion non négligeable de patients DT2 sans maladie CV établie.⁴³ Cependant, il faut tenir compte du fait que le nombre de sujets à traiter pour éviter un événement CV majeur est nettement supérieur dans une population en prévention primaire que dans une population en prévention secondaire.

Actuellement, l'ajout d'un antidiabétique cardio-protecteur n'est conseillée que si la cible d'hémoglobine glyquée (HbA1c) n'est pas atteinte sous metformine en monothérapie.⁷ Or, cette cible, fixée un moment à une valeur < 7 %, a été ajustée selon le profil individuel du patient.

Elle a été revue à la hausse (acceptable jusque 8 %) chez les patients avec pathologie CV évoluée et ce, notamment après les résultats d'ACCORD montrant un surmortalité CV dans le groupe soumis à un contrôle glycémique par rapport à un contrôle moins strict. Avec l'arrivée des nouveaux médicaments sans risque d'hypoglycémie et ayant démontré une cardioprotection chez des patients DT2 indépendamment du niveau de l'HbA1c à l'inclusion dans l'étude, on peut légitimement se poser la question si tous les patients à haut risque d'événements CV, d'insuffisance cardiaque ou de maladie rénale progressive ne devraient pas bénéficier d'un agent antihyperglycémiant ayant démontré des effets protecteurs vis-à-vis de ces comorbidités, quelle que soit la qualité du contrôle glycémique sous metformine.⁴⁴

Jusqu'à présent, les iSGLT2 ne sont indiqués que si le débit de filtration glomérulaire est égal ou supérieur à 60 ml/min/1,73 m². Ceci s'explique par le fait que ces médicaments, développés comme antidiabétiques, perdent une bonne part de leur efficacité antihyperglycémiante si le DFG descend en-dessous de cette valeur, et plus particulièrement en-dessous de 45 ml/min/ 1,73 m². Cependant, dans les essais cliniques sus-mentionnés, des patients DT2 ont été inclus avec un DFG compris entre 30 et 60 ml/min/1,73 m² et ils ont bénéficié de la même protection CV et rénale que les patients avec un DFG > 60 ml/min/1,73 m².^{6, 45} Cette protection a remarquablement été confirmée dans l'étude à visée spécifiquement rénale CREDENCE avec la canagliflozine ayant recruté des patients avec un DFG entre 30 et 60 ml/min/1,73 m².²⁴ Dans ces conditions, il est probable que l'utilisation des iSGLT2 sera bientôt étendue jusqu'à un DFG limite inférieur de 30 ml/min/1,73 m².⁹ De nouvelles études sont en cours de réalisation avec l'empagliflozine et la dapagliflozine dans lesquelles ces iSGLT2 sont testés chez des patients avec maladie rénale (DFG entre 30 et 60 ml/min/1,73 m² et/ou protéinurie) présentant un DT2, mais aussi, de façon a priori surprenante, sans DT2.⁴⁵

Les iSGLT2 sont actuellement étudiés dans des essais spécifiques chez des patients (ici, aussi, avec ou sans DT2) avec insuffisance cardiaque (avec FEVG réduite ou préservée).^{46, 47} Les données actuellement disponibles selon le type d'insuffisance cardiaque sont trop fragmentaires, et il est proposé d'attendre les résultats des essais spécifiques en cours pour décider quel est le profil du patient enclin à présenter la meilleure réponse.³⁸ Si ces résultats sont positifs, cette classe devrait voir ses indications étendues et intéresser encore davantage les cardiologues dans un avenir proche, d'autant plus que les traitements classiques de l'insuffisance cardiaque sont peu efficaces en cas de FEVG préservée, alors que ce type de complication est la plus fréquente dans la population DT2. Par ailleurs, si les essais en cours démontrent l'efficacité des iSGLT2 chez des patients avec insuffisance cardiaque mais non diabétiques, cette classe de médicaments prendra une place majeure dans l'arsenal thérapeutique du cardiologue. Les résultats, publiés tout récemment, de l'étude DAPA-HF avec la dapagliflozine chez des patients (diabétiques et non diabétiques) présentant une insuffisance cardiaque avec FEVG réduite vont dans ce sens favorable.⁴⁶

L'engouement pour les iSGLT2 est quelque peu freiné par le profil de sécurité non CV de cette classe de médicaments. En effet, diverses manifestations indésirables ont été rapportées,⁴⁸ dont une augmentation des infections génitales (mais pas ou peu urinaires), un accroissement des événements liés à une déplétion volémique, un doublement du risque d'acidocétose euglycémique, une augmentation du risque d'amputations des membres inférieurs (orteils principalement, rapportée notamment dans CANVAS). C'est une des raisons pour lesquelles, les iSGLT2 ne sont pas commercialisés en France, contrairement à la très grande majorité des pays européens et ce, malgré l'expertise globalement favorable de l'Agence Européenne du Médicament.⁴⁹ Les cardiologues sensés utiliser les iSGLT2 dans leur pratique médicale doivent être informés de ces effets indésirables potentiels, de façon à les prévenir dans toute la mesure du possible, de les détecter précocement et de proposer, le cas échéant, une prise en charge rapide et adaptée.

En ce qui concerne les AR GLP-1, les progrès attendus dans l'immédiat sont moins évidents qu'avec les iSGLT2. Une avancée pourrait résulter de la commercialisation prochaine du sémaglutide oral. Une étude de sécurité CV (PIONEER 6), dans une population comparable à celle de LEADER et de SUSTAIN-6, vient d'être publiée démontrant une non-infériorité versus un placebo et, donc, confirmant la sécurité CV du produit,⁵⁰ comme exigé par la FDA.¹⁴ De plus, cet essai a montré une tendance à la réduction des MACE-3 points (hasard ratio ou HR 0,79; intervalle de confiance à 95 % 0,57-1,11), avec une diminution de moitié de la mortalité CV (HR 0,49; 0,27-0,92) et de la mortalité de toutes causes (HR 0,51; 0,31-0,84).⁵⁰ Même si cet essai PIONEER 6 n'avait pas été dessiné pour démontrer une supériorité, globalement, ces résultats apparaissent plus favorables que les effets neutres observés préalablement avec les inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines).28 Ils apparaissent assez comparables à ceux obtenus avec les AR GLP-1 injectables (tableau 1). Pour tous les AR GLP-1, l'effet secondaire le plus commun est la survenue de nausées, voire de vomissements, surtout en début de traitement, ce qui nécessite généralement une titration initiale progressive de façon à améliorer la tolérance.

Conclusion

Chez le patient DT2, l'algorithme proposé pour le choix des médicaments antidiabétiques est donc maintenant fortement orienté par la présence de comorbidités (maladie athéromateuse, insuffisance cardiaque, maladie rénale) et par l'objectif prioritaire d'éviter leur progression et les complications associées. Ainsi, à la place d'une vue glucocentrique, un changement de paradigme est maintenant proposé pour la prise en charge d'un DT2. Chez les patients à haut risque CV où la prévention des maladies CV, de l'insuffisance cardiaque et/ou de l'insuffisance rénale devient prioritaire, il est proposé de privilégier la prescription de médicaments ayant démontré une protection, un iSGLT2 ou un AR GLP-1, dans le cadre d'une approche personnalisée centrée sur le patient. Ce nouveau paradigme devrait amener un renforcement de la collaboration entre cardiologue et diabétologue. En effet, ajouter un AR GLP-1 ou un iSGLT2 à un traitement antidiabétique n'est pas aussi simple que le fait d'ajouter une statine. Cet ajout peut, en effet, nécessiter un ajustement des médicaments antihyperglycémiants en cours, en particulier s'ils comprennent un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline et ce, afin d'éviter des hypoglycémies potentiellement délétères sur le plan CV. De plus, le profil de tolérance et de sécurité d'emploi de ces nouveaux médicaments doit être connu des cardiologues et la prise en charge d'éventuelles manifestations indésirables peut également nécessiter une collaboration avec l'endocrinologue et/ou le médecin généraliste.

Referenties

1. Kirkman, M.S., Mahmud, H., Korytkowski, M.T. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am, 2018, 47, 81-96.
2. Ryden, L., Standl, E., Bartnik, M., Van den Berghe, G., Betteridge, J., de Boer, M.J., et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J, 2007, 28, 88-136.
3. McMurray, J.J., Gerstein, H.C., Holman, R.R., Pfeffer, M.A. Heart failure: a cardiovascular outcome in diabetes that can no longer be ignored. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2, 843-851.
4. Scheen, A.J. Cardiovascular outcome studies in type 2 diabetes: comparison between SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists. Diabetes Res Clin Pract, 2018, 143, 88-100.
5. Cefalu, W.T., Kaul, S., Gerstein, H.C., Holman, R.R., Zinman, B., Skyler, J.S., et al. Cardiovascular outcomes trials in type 2 diabetes: where do we go from here? Reflections from a Diabetes Care Editors' Expert Forum. Diabetes Care, 2018, 41, 14-31.
6. Zelniker, T.A., Wiviott, S.D., Raz, I., Im, K., Goodrich, E.L., Bonaca, M.P., et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet, 2019, 393, 31-39.
7. Davies, M.J., D'Alessio, D.A., Fradkin, J., Kernan, W.N., Mathieu, C., Mingrone, G., et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2018, 61, 2461-2498.
8. Scheen, A.J., Paquot, N. Prise en charge de l'hyperglycémie du diabète de type 2: changement de paradigme selon le consensus ADA-EASD 2018. Rev Med Liege, 2018, 73, 629-633.
9. Scheen, A.J. Diabetes Research & Clinical Practice Series: Implications of the recent CVOTs in Type 2 Diabetes: Impact on guidelines: the endocrinologist point of view. Diabetes Res Clin Pract, 2019, May 17. pii: S0168-8227(19)30607-2. doi: 10.1016/j.diabres. 2019.05.005. [Epub ahead of print].
10. Scheen, A.J. Historique des études cardiovasculaires: de l'UGDP … aux dernières études. Médecine des maladies Métaboliques, 2017, 11, 2S15-2S26.
11. Gerstein, H.C., Miller, M.E., Byington, R.P., Goff, D.C., Jr., Bigger, J.T., Buse, J.B., et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358, 2545-2559.
12. Piepoli, M.F., Hoes, A.W., Agewall, S., Albus, C., Brotons, C., Catapano, A.L., et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J, 2016, 37, 2315-2381.
13. Scheen, A.J., Charbonnel, B. Effects of glucose-lowering agents on vascular outcomes in type 2 diabetes: A critical reappraisal. Diabetes Metab, 2014, 40, 176-185.
14. Goldfine, A.B. Assessing the cardiovascular safety of diabetes therapies. N Engl J Med, 2008, 359, 1092-1095.
15. Marso, S.P., Daniels, G.H., Brown-Frandsen, K., Kristensen, P., Mann, J.F., Nauck, M.A., et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2016, 375, 311-322.
16. Zinman, B., Wanner, C., Lachin, J.M., Fitchett, D., Bluhmki, E., Hantel, S., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, 2117-2128.
17. Scheen, A.J. Etudes cardiovasculaires chez le patient diabétique de type 2 à risque: conclusions et impact des essais publiés en 2017-2018. Médecine des maladies Métaboliques, 2019, 13, 10-23.
18. Marso, S.P., Bain, S.C., Consoli, A., Eliaschewitz, F.G., Jodar, E., Leiter, L.A., et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2016, 375, 1834-1844.
19. Holman, R.R., Bethel, M.A., Mentz, R.J., Thompson, V.P., Lokhnygina, Y., Buse, J.B., et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2017, 377, 1228-1239.
20. Hernandez, A.F., Green, J.B., Janmohamed, S., D'Agostino, R.B., Sr., Granger, C.B., Jones, N.P., et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2018, 392, 1519-1529.
21. Gerstein, H.C., Colhoun, H.M., Dagenais, G.R., Diaz, R., Lakshmanan, M., Pais, P., et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2019, 394, 121-130.
22. Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K.W., de Zeeuw, D., Fulcher, G., Erondu, N., et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2017, 377, 644-657.
23. Wiviott, S.D., Raz, I., Bonaca, M.P., Mosenzon, O., Kato, E.T., Cahn, A., et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2019, 380, 347-357.
24. Perkovic, V., Jardine, M.J., Neal, B., Bompoint, S., Heerspink, H.J.L., Charytan, D.M., et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 2019, 380, 2295-2306.
25. Bethel, M.A., Patel, R.A., Merrill, P., Lokhnygina, Y., Buse, J.B., Mentz, R.J., et al. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6, 105-113.
26. Scheen, A.J. GLP-1 receptor agonists and cardiovascular protection. Class effect or not? Diabetes Metab, 2018, 44, 193-196.
27. Scheen AJ. Cardiovascular outcome studies with incretin-based therapies: Comparison between DPP-4 inhibitors and GLP-1 receptor agonists. Diabetes Res Clin Pract, 2017, 127, 224-237.
28. Scheen, A.J. Cardiovascular effects of new oral glucose-lowering agents: DPP-4 and SGLT-2 inhibitors. Circ Res, 2018, 122, 1439-1459.
29. Scheen, A.J. Effects of glucose-lowering agents on renal surrogate endpoints and hard clinical outcomes in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab, 2019, 45, 110-121.
30. Scheen, A.J., Paquot, N. Inhibiteur des SGLT2 ou analogue du GLP-1 chez un patient diabetique avec maladie cardiovasculaire? Rev Med Suisse, 2018, 14, 1460-1465.
31. Scheen, A.J. Reappraisal of the diuretic effect of empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME: comparison with classic diuretics. Diabetes Metab, 2016, 42, 224-233.
32. Scheen AJ. Effect of SGLT2 inhibitors on the sympathetic nervous system and blood pressure. Curr Cardiol Rep, 2019, 21, 70.
33. Lytvyn, Y., Bjornstad, P., Udell, J.A., Lovshin, J.A., Cherney, D.Z.I. Sodium glucose cotransporter- 2 inhibition in heart failure: potential mechanisms, clinical applications, and summary of clinical trials. Circulation, 2017, 136, 1643-1658.
34. Scheen AJ. GLP-1 receptor agonists and heart failure in diabetes. Diabetes Metab, 2017, 43, Suppl 1, 2S13-2S19.
35. Fitchett, D., Inzucchi, S.E., Cannon, C.P., McGuire, D.K., Scirica, B.M., Johansen, O.E., et al. Empagliflozin reduced mortality and hospitalization for heart failure across the spectrum of cardiovascular risk in the EMPA-REG OUTCOME trial. Circulation, 2019, 139, 1384-1395.
36. Mahaffey, K.W., Neal, B., Perkovic, V., de Zeeuw, D., Fulcher, G., Erondu, N., et al. Canagliflozin for primary and secondary prevention of cardiovascular events: results from the CANVAS program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation, 2018, 137, 323-334.
37. Radholm, K., Figtree, G., Perkovic, V., Solomon, S.D., Mahaffey, K.W., de Zeeuw, D., et al. Canagliflozin and heart failure in type 2 diabetes mellitus. Circulation, 2018, 138, 458-468.
38. Kato, E.T., Silverman, M.G., Mosenzon, O., Zelniker, T.A., Cahn, A., Furtado, R.H.M., et al. Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes mellitus. Circulation, 2019, 139, 2528-2536.
39. Cosentino, F., Ceriello, A., Baeres, F.M.M., Fioretto, P., Garber, A., Stough, W.G., et al. Addressing cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus: a report from the European Society of Cardiology Cardiovascular Roundtable. Eur Heart J, 2019, 40, 2907-2919.
40. Das, S.R., Everett, B.M., Birtcher, K.K., Brown, J.M., Cefalu, W.T., Januzzi, J.L., Jr., et al. 2018 ACC Expert consensus decision pathway on novel therapies for cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease: a report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol, 2018, 72, 3200-3223.
41. Ponikowski, P., Voors, A.A., Anker, S.D., Bueno, H., Cleland, J.G., Coats, A.J., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J, 2016, 37, 2129-200.
42. Seferovic, P.M., Ponikowski, P., Anker, S.D., Bauersachs, J., Chioncel, O., Cleland, J.G.F., et al. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of The Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail, 2019, May 26. doi: 10.1002/ ejhf.1531. [Epub ahead of print].
43. Arnett, D.K., Blumenthal, R.S., Albert, M.A., Buroker, A.B., Goldberger, Z.D., Hahn, E.J., et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2019, 74, 1376-1414.
44. Scheen, A.J. Why not adding a glucose-lowering agent with proven cardioprotection in high-risk patients with type 2 diabetes at HbA1c target on metformin? Diabetes Res Clin Pract, 2019, 147, 169-171.
45. Toyama, T., Neuen, B.L., Jun, M., Ohkuma, T., Neal, B., Jardine, M.J., et al. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Diabetes, Obes Metab, 2019, 21, 1237-1250.
46. McMurray, J.J.V., Solomon, S.D., Inzucchi, S.E., Køber, L., Kosiborod, M.N., Martinez, F.A., et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. [Epub ahead of print].
47. Anker, S.D., Butler, J., Filippatos, G.S., Jamal, W., Salsali, A., Schnee, J., et al. Evaluation of the effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure and a preserved ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR- Preserved Trial. Eur J Heart Fail, 2019. doi: 10.1002/ejhf.1596. [Epub ahead of print].
48. Scheen, A.J. An update on the safety of SGLT2 inhibitors. Expert Opin Drug Safety, 2019, 18, 295-311.
49. Scheen, A.J., Darmon, P., Hanaire, H., writing committee of the position statement by the French-Speaking Society of Diabetes (SFD) . Assessment of the benefit-risk balance of SGLT2 inhibitors: Commentary on a new 'French paradox'. Diabetes Metab, 2019, 45, 319-321.
50. Husain, M., Birkenfeld, A.L., Donsmark, M., Dungan, K., Eliaschewitz, F.G., Franco, D.R., et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2019, 381, 841-851.