Les symptômes et signes cliniques de surcharge volumique sont le principal motif d'hospitalisation des patients souffrant d'insuffisance cardiaque.¹ Il n'est dès lors pas étonnant que la surcharge volumique persistante (oedèmes, ascite, congestion pulmonaire) et/ou une élévation des pressions de remplissage cardiaque (congestion hémodynamique) soient le principal motif de réhospitalisation dans cette population de patients, et qu'elles puissent même prédire la mortalité.^{2, 3} Les diurétiques en général, et les diurétiques de l'anse en particulier, sont utilisés pour traiter ou prévenir la surcharge volumique. C'est surtout chez les patients naïfs de diurétiques, ayant une fonction rénale normale, que cette approche fonctionne généralement bien. Toutefois, on observe souvent une résistance aux diurétiques chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et/ou rénale avancée. Dans plusieurs études, une diminution de l'efficacité des diurétiques de l'anse en cas d'insuffisance cardiaque (quelle que soit la méthode de mesure: natriurèse, diurèse, bilan hydrique net ou perte pondérale) était indépendamment associée à un moins bon pronostic.⁴ Malgré la pertinence clinique de ce problème, les preuves scientifiques au sujet de sa prise en charge restent limitées. Cet article de synthèse propose une approche thérapeutique systématisée, qui repose souvent forcément davantage sur des concepts physiopathologiques plutôt que sur des études rigoureusement conduites.

Efficacité des diurétiques et résistance à ces produits

Pour bien comprendre les concepts d'efficacité des diurétiques et de résistance à ces produits, il est important de s'attarder quelque peu sur leur mécanisme d'action. Tous les diurétiques ont en commun le fait de stimuler la natriurèse et l'excrétion de chlore.⁵ étant donné que le sodium et le chlore sont respectivement le principal cation et anion du compartiment extracellulaire, ceci assure de cette manière une contraction volumique extracellulaire. L'osmolarité du corps est en effet strictement régulée, de sorte que l'eau suit passivement le sodium et le chlore.

La résistance aux diurétiques se définit le plus correctement comme une natriurèse (ou une excrétion de chlore) inadéquate lors d'un traitement par diurétique correctement dosé et administré, en présence d'une surcharge volumique extracellulaire.⁴Ce dernier point est une condition cruciale, étant donné que la réponse potentielle aux diurétiques dépend bien évidemment du surplus de volume extracellulaire. Dans un récent document de consensus de la Heart Failure Association de la Société Européenne de Cardiologie, une concentration de sodium urinaire > 50-70 mmol/l, mesurée 2 heures après l'administration d'un diurétique de l'anse, est avancée comme un indicateur très spécifique de l'efficacité des diurétiques.⁶ Une concentration de sodium urinaire moindre peut donc indiquer une résistance aux diurétiques.

Les causes de la résistance aux diurétiques de l'anse

Causes pharmacocinétiques de résistance aux diurétiques de l'anse

Pour être efficaces, les diurétiques de l'anse doivent atteindre une concentration plasmatique déterminée (figure 1). Leur durée d'action dépend du temps pendant lequel la concentration plasmatique se situe au-dessus de cette valeur seuil. Le rapport de la puissance individuelle du furosémide, du bumétanide et du torasémide (les diurétiques de l'anse couramment utilisés) est de 1:40:4, respectivement. Toutefois, ce rapport présuppose 100 % de biodisponibilité, ce qui n'est assurément pas le cas pour le furosémide administré per os.

Absorption. Après une prise orale, les diurétiques de l'anse doivent d'abord être absorbés via l'intestin. La biodisponibilité du bumétanide et du torasémide est assez constante et fiable (80-100 %), mais celle du furosémide connaît d'importantes variations, tant intra qu'interindividuelles (10-100 %), et elle dépend en outre de la prise de nourriture et/ou d'autres médicaments.^{7, 8} Une prise avec de la nourriture diminue la concentration plasmatique maximale de tous les diurétiques de l'anse (augmentant ainsi le risque de résistance aux diurétiques), mais elle prolonge la durée d'action, lorsque la concentration seuil est malgré tout atteinte, suite à une absorption plus graduelle du diurétique de l'anse. La congestion splanchnique en cas de défaillance cardiaque droite contribue également à un ralentissement de l'absorption et à une biodisponibilité moindre. Ces causes de résistance aux diurétiques peuvent être évitées en augmentant les doses ou en administrant les diurétiques de l'anse par voie intraveineuse.

Distribution. Dans le sang, les diurétiques de l'anse sont liés aux protéines à raison de > 90 %, ce qui fait qu'ils ont un volume de distribution faible. En cas d'hypoalbuminémie sévère (< 20 g/l), le volume de distribution est toutefois fort augmenté, avec un transport suboptimal vers le rein en conséquence.⁹ En pareils cas, il peut être utile d'administrer de l'albumine humaine à 20 % en même temps que le diurétique de l'anse, ou juste avant.

Métabolisme. Le furosémide est éliminé à 100 % par voie rénale (50 % sous forme de molécule inchangée dans l'urine et 50 % après glucuronoconjugaison, qui se déroule aussi essentiellement dans le rein). De ce fait, la demi-vie du furosémide augmente en cas d'insuffisance rénale sévère; sa puissance augmente dès lors pour atteindre environ 1:20:2 par rapport au bumétanide et au torasémide, dont la clairance hépatique est plus importante.

Causes pharmacodynamiques de résistance aux diurétiques de l'anse

Sécrétion proximale. Les diurétiques de l'anse bloquent le co-transporteur Na⁺/ K⁺/2Cl^- (NKCC2) du côté luminal du tubule rénal.⁵ Toutefois, en raison de leur forte liaison aux protéines, les diurétiques de l'anse sont à peine filtrés à travers la membrane glomérulaire. Pour atteindre la lumière du tubule rénal, les diurétiques de l'anse doivent donc être sécrétés, processus qui se déroule principalement au niveau du tubule rénal proximal, sous l'influence de transporteurs anioniques organiques. La capacité de ce transport diminue en cas d'acidose métabolique ou de compétition avec des acides organiques présents dans le sang, chez les personnes dont la fonction rénale est réduite.¹⁰ Pour cette raison, il est important d'augmenter la posologie des diurétiques de l'anse en cas de diminution de la filtration glomérulaire.

Disponibilité du substrat. Dans des conditions normales, environ 25 % du sodium filtré au niveau glomérulaire est réabsorbé via le NKCC2. Le NKCC2 se trouve dans le tubule rénal, très spécifiquement au niveau de l'épaisse partie ascendante de l'anse de Henlé. Toutefois, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque présentent souvent une augmentation de la réabsorption proximale de sodium et de chlore, entraînant une diminution de la quantité de substrat fournie au NKCC2, car celui-ci est situé plus distalement au niveau du néphron. Dans ces cas, un traitement combiné avec des diurétiques à action proximale, comme l'acétazolamide, ou des inhibiteurs du transporteur sodium glucose de type 2, peut fortement augmenter l'efficacité des diurétiques.^{11, 12} L'étude ADVOR (Acetazolamide in Decompensated Heart Failure with Volume Overload) (NCT03505788) est une étude belge multicentrique, qui évalue en ce moment si l'ajout d'acétazolamide, en cas d'insuffisance cardiaque, est associé à une décongestion plus efficace, et peut-être aussi à un meilleur pronostic, une hospitalisation plus courte et une meilleure qualité de vie pour le patient.

Hypertrophie néphronique distale. Une exposition prolongée à des diurétiques à action proximale entraîne une hypertrophie compensatoire du tubule rénal distal.¹³ De ce fait, la capacité d'absorption du sodium et du chlore augmente dans ce segment du néphron. Dans ces cas, les analogues des thiazides sont efficaces pour vaincre la résistance aux diurétiques.

Rétention sodique postdiurétique. La durée d'action du furosémide et du bumétanide est relativement courte (environ 6 h). Comme les diurétiques de l'anse donnent un stimulus direct au système rénine-angiotensine-aldostérone et que la déplétion volumique intravasculaire secondaire peut contribuer davantage à l'activité neurohormonale, l'administration de diurétiques de l'anse est souvent suivie d'une période de rétention de sodium. Si, pendant cette période, les apports de sel sont équivalents ou supérieurs à la quantité excrétée, ceci provoque à nouveau une résistance aux diurétiques. Une restriction sodée relative ou une administration plus fréquente des diurétiques de l'anse peuvent remédier à ce problème. Il faut souligner que le torasémide a une durée d'action nettement plus longue (environ 10-12 h), ce qui peut en faire un produit de choix dans le contexte ambulatoire.

Approche systématisée de la résistance aux diurétiques

Pour réduire le risque de résistance aux diurétiques, une approche systématisée peut s'avérer utile (figure 2).¹⁴ Avant tout, le clinicien doit se demander si la surcharge volumique est le problème prioritaire du patient. En effet, certaines formes de décompensation cardiaque aiguë (oedème pulmonaire hypertensif, maladie valvulaire primaire, choc cardiogénique, défaillance cardiaque droite, péricardite constrictive) exigent avant tout une prise en charge étiologique. Ensuite, il est préférable d'optimiser la perfusion rénale, ce qui est possible en abaissant la pression veineuse centrale au moyen de dérivés nitrés chez les patients hypertendus, en réduisant la postcharge au moyen de nitroprusside chez les patients ayant un débit cardiaque bas et une TA préservée, ou via l'administration d'agents inotropes et/ou d'un soutien mécanique chez les patients en choc cardiogénique. Une ponction d'ascite (le cas échéant) constitue également une bonne option pour améliorer la perfusion rénale.¹⁵ Ce n'est que lorsque toutes ces conditions sont remplies qu'un traitement par diurétiques de l'anse pourra avoir un effet optimal.

En cas de surcharge volumique importante, il est préférable que les diurétiques de l'anse soient administrés par voie intraveineuse, en perfusion continue ou en bolus répété toutes les 6-8 h, jusqu'à ce qu'on obtienne une décongestion stricte. à cet égard, il est important d'adapter la dose des diurétiques de l'anse au débit de filtration glomérulaire. L'efficacité des diurétiques de l'anse a intérêt à être analysée de manière systématique. Dans les cas simples, les paramètres tels que la diurèse, la perte pondérale et le bilan hydrique net suffisent. Chez les patients plus complexes, le dosage de la concentration urinaire de sodium est recommandé.⁶ Une concentration urinaire de sodium basse (< 50-70 mmol/l) indique une décongestion totale ou une résistance aux diurétiques, en fonction du contexte clinique.¹⁶ Dans ces cas, on peut recourir à l'association d'acétazolamide ou d'analogues thiazidiques, selon le mécanisme le plus probable de résistance aux diurétiques. Dans les cas réfractaires, l'ultrafiltration ou un traitement de substitution de la fonction rénale peuvent offrir une solution.

Références

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