Introduction

La dysfonction érectile (DE) et les maladies cardiovasculaires ont en commun de nombreux facteurs de risque, et leur physiopathologie est médiée par une dysfonction endothéliale avec biodisponibilité réduite du monoxyde d'azote (NO).^{1, 2} La maladie vasculaire sousjacente est la cause de la DE chez beaucoup d'hommes. En outre, les hommes qui présentent une DE sont plus exposés au risque de développement ultérieur d'événements cardiovasculaires.

Dysfonction érectile et maladies cardiovasculaires

La maladie cardiovasculaire et ses facteurs de risque augmentent le risque de DE ultérieure.^3-5 D'autre part, la DE peut être un signe d'alerte précoce d'événements cardiovasculaires futurs.^{2, 6, 7}

Ceci a été documenté dans une étude portant sur 9 457 hommes âgés de 55 ans et plus qui ont été randomisés dans le groupe placebo du 'Prostate Cancer Prevention Trial'.⁶ Après cinq ans de suivi, les résultats suivants ont été observés:

• 3 816 hommes (47 %) présentaient une DE à l'inclusion dans l'étude.
• Sur les 4 247 hommes qui n'avaient pas de DE à l'inclusion dans l'étude, 2 420 (57 %) ont développé le problème au cours du suivi quinquennal (DE incidente). Dans le groupe avec DE incidente, le hazard ratio ajusté (HR) pour les événements cardiovasculaires ultérieurs était de 1,25 (IC 95 %: 1,02-1,53).
• Pour les hommes avec une DE incidente ou prévalente (à l'inclusion dans l'étude), le HR ajusté était de 1,45 (IC 95 %: 1,25-1,69).
• Pour ce qui est des événements cardiovasculaires ultérieurs, le risque non ajusté d'un événement cardiovasculaire incident était de 0,024 par personne-année chez les hommes avec DE à l'inclusion dans l'étude contre 0,015 chez ceux qui étaient indemnes de DE à l'inclusion. Le risque associé à la DE était d'une importance similaire à celui observé pour le tabagisme actif ou les antécédents familiaux d'infarctus du myocarde.

Sur base de ces observations, les patients souffrant de DE sans cause évidente (p. ex. traumatisme pelvien et/ou pénien) et qui ne présentent aucun symptôme de maladie coronaire ou d'autre maladie vasculaire devraient faire l'objet d'un dépistage des maladies cardiovasculaires et des facteurs de risque associés avant d'initier le traitement de leur DE, car il existe des risques cardiaques potentiels associés à l'activité sexuelle chez les patients atteints de maladie cardiaque.⁸ Il est ainsi suggéré que les hommes atteints de DE fassent l'objet d'une évaluation médicale avec une stratification du risque cardiovasculaire à un niveau faible, moyen ou élevé (tableau 1 et figure 1).^9-11 Les patients à haut risque devraient bénéficier d'une évaluation cardiologique avant d'initier un traitement contre la DE. Les hommes présentant un risque cardiaque intermédiaire devraient être évalués de manière plus approfondie par la réalisation d'une épreuve d'effort.¹⁰ Une épreuve d'effort positive chez ces patients justifie une évaluation cardiaque plus approfondie avant d'initier un traitement contre la DE.

Dysfonction érectile et médicaments utilisés en médecine cardiovasculaire

Huit des 12 médicaments les plus fréquemment prescrits mentionnent la DE comme effet secondaire,^{12, 13} et on estime que 25 % des cas de DE sont dus à des médicaments.

L'évaluation de l'impact des médicaments utilisés en médecine cardiovasculaire, et en particulier des antihypertenseurs, sur la dysfonction sexuelle est difficile sur base de la littérature existante pour les raisons suivantes:

• Dans la plupart des études, mêmes randomisées, la DE n'est pas l'objectif primaire.
• Le diagnostic de dysfonction sexuelle est généralement posé sur base déclarative, en l'absence de questionnaires validés ou de mesures de la rigidité pénienne.
• Il pourrait être biaisé par l'impact psychologique lié à la 'mauvaise réputation' du traitement.
• Il est difficile de distinguer l'effet du médicament étudié de celui des autres antihypertenseurs ou médications associées, de l'hypertension per se et des comorbidités associées.
• Chez des patients présentant une vascularisation compromise, la dysfonction érectile peut être liée la baisse tensionnelle per se, quels que soient les médicaments utilisés pour l'obtenir.
• L'adhérence au traitement antihypertenseur n'a pas été vérifiée.

L'effet des médicaments antihypertenseurs sur la DE a été évalué dans la 'Treatment Of Mild Hypertension Study' (TOMHS).¹⁴ Dans cet essai, les patients souffrant d'HTA légère ont été assignés au hasard à un traitement par placebo ou par l'un des cinq antihypertenseurs suivants: acébutolol, amlodipine, chlorthalidone, énalapril ou doxazosine. L'incidence de la DE à deux ans était plus élevée avec la chlorthalidone (un diurétique thiazidique) que sous placebo (17,1 % contre 8,1 %); aucun autre médicament n'était différent du placebo. Des constatations similaires ont été notées dans une étude antérieure dans laquelle le dysfonctionnement sexuel était plus fréquent avec un diurétique thiazidique qu'avec le propranolol.¹⁵

Parmi les médicaments utilisés en médecine cardiovasculaire et susceptibles de perturber la fonction sexuelle masculine normale, on peut citer:¹²

• la spironolactone,
• les bloqueurs du système sympathique tels que l'alpha-méthyldopa ou la clonidine,
• les diurétiques thiazidiques,¹⁵ et
• les bêtabloquants.

La spironolactone, un puissant antagoniste des minéralo-récepteurs, a des effets anti-androgéniques qui peuvent conduire à une dysfonction sexuelle. Elle inhibe la fixation de l'hydrotestostérone aux récepteurs androgéniques parce que sa structure moléculaire ressemble à celle des hormones sexuelles, avec pour conséquence une clairance majorée de la testostérone.

L'incidence de la DE attribuée aux diurétiques thiazidiques varie entre 4 et 32 % selon les études. Elle serait moins fréquente chez les sujets suivant en parallèle à un régime hypocalorique. À l'inverse, elle est potentialisée par l'utilisation concomitante d'autres médicaments antihypertenseurs. Les mécanismes sousjacents restent mal connus. Il a été suggéré que ces médications interfèrent avec la relaxation du muscle lisse et provoquent une diminution de la réponse aux catécholamines.

Les antihypertenseurs centraux tels que l'alpha-méthyldopa et la clonidine ont également un impact négatif sur la fonction érectile. L'alpha-méthyldopa agit comme un pseudo-neurotransmetteur et diminue le flux adrénergique, avec pour conséquence une altération de la fonction érectile et de la libido. Les symptômes de DE observés durant les premiers jours après l'initiation du traitement dépendent de la posologie et disparaissent endéans les deux semaines après arrêt du médicament. L'incidence de DE sous traitement par alpha-méthyldopa varie selon les études entre 21 et 80 %. La clonidine quant à elle agit comme agoniste des récepteurs alpha-adrénergiques prosynaptiques et diminue le flux adrénergique. Son impact sur la fonction érectile serait toutefois moindre que celui de l'alpha-méthyldopa, avec une incidence de l'ordre de 12 à 15 %.

On pense souvent que les bêtabloquants sont une cause importante de DE, mais un examen systématique des essais randomisés et contrôlés ne révèle qu'un faible risque accru de dysfonctionnement sexuel avec un traitement par bêtabloquant (5 pour 1 000 patients traités).¹⁶ Il a en revanche été constaté que les bloqueurs alpha-adrénergiques, tels que la doxazosine, améliorent la fonction sexuelle et la libido.¹⁷

La dépression, la fatigue et la dysfonction sexuelle sont des effets secondaires fréquemment cités des bêtabloquants, et peut-être une des raisons pour lesquelles leur utilisation est inférieure à celle souhaitée pour certaines indications approuvées.¹⁸ Cependant, ces associations reposent principalement sur des séries de cas et des essais randomisés avec des biais méthodologiques.

Les meilleures données disponibles sur cette question proviennent d'une revue systématique d'essais randomisés, qui ne révèle aucun risque accru de dépression avec un traitement par bêtabloquants, et seulement une légère augmentation de la fatigue et de la dysfonction sexuelle.¹⁶ La revue comprenait 15 essais randomisés et contrôlés par placebo impliquant plus de 35 000 patients qui ont été suivis pendant au moins six mois. Les symptômes rapportés par les patients et l'arrêt du traitement ont été étudiés. Les résultats suivants ont été rapportés:

• On observait une augmentation légère mais significative du risque de fatigue (18 pour 1 000 patients, IC 95 % 5-30). Cela équivaut à une déclaration supplémentaire de fatigue pour 57 patients traités par an.
• On observait une augmentation légère mais significative du risque de dysfonction sexuelle (5 pour 1 000 patients, IC à 95 % 2-8). Ceci équivaut à une déclaration supplémentaire de dysfonction sexuelle pour 199 patients traités par an.
• On n'observait pas d'augmentation annuelle significative du risque de symptômes dépressifs signalés.
• On a émis l'hypothèse que l'utilisation de médicaments lipophiles (p. ex. carvédilol, propranolol) est associée à une incidence plus élevée d'effets au niveau du système nerveux central tels que la fatigue et la dépression en raison de leur capacité à pénétrer dans celui-ci. Cependant, la solubilité lipidique des bêtabloquants n'a pas influencé le risque d'effets indésirables dans cette revue.
• Dans les essais testant les bêtabloquants de génération précoce (propranolol, timolol), le risque de fatigue, mais pas de dépression ni de dysfonctionnement sexuel, était plus élevé (risque relatif de 1,78, IC 95 %: 1,08-2,93) par rapport aux bêtabloquants de génération ultérieure. Cependant, le nombre d'essais était faible et les intervalles de confiance étaient larges.

Une petite étude réalisée chez 96 patients traités par aténolol a suggéré que le dysfonctionnement érectile était probablement lié à la connaissance du risque de survenue de cet effet indésirable et à l'anxiété provoquée plutôt que la conséquence directe de la prise du médicament.¹⁹ En outre, chez les patients ayant développé une dysfonction érectile, le sildénafil et le placebo étaient également efficaces.

Ainsi, bien que les bêta-bloquants semblent provoquer une augmentation modeste du risque de fatigue et de dysfonction sexuelle, le risque est beaucoup plus faible qu'on ne le pensait auparavant et, en cas d'indication cardiologique formelle, la prescription de bêtabloquants ne devrait pas être influencée par des préoccupations concernant le développement de ces effets indésirables. Une toute récente revue de la littérature suggère par ailleurs que, par rapport aux autres bêtabloquants, le nébivolol, de par ses propriétés vasodilatatrices médiées par la libération endothéliale de NO, aurait un effet neutre voire légèrement bénéfique sur la DE.²⁰

L'impact des médicaments utilisés en médecine cardiovasculaire sur la fonction érectile est résumé dans le tableau 2.²¹

Dérivés nitrés et dysfonction érectile

L'utilisation d'inhibiteurs de la phosophodi- estérase de type 5 (PDE-5) est contre-indiquée chez les patients prenant des dérivés nitrés, que ce soit régulièrement ou par intermittence.^{22, 23} L'efficacité des inhibiteurs de la PDE-5 est en effet liée à la vasodilatation induite par le NO (médiée par le guanosine monophosphate cyclique [GMPc]) dans l'initiation et le maintien d'une érection. La détumescence est associée au catabolisme du GMPc par la phosphodi- estérase GMP cyclique de type 5, qui est bloquée par ces médicaments. Les dérivés nitrés agissent également par un mécanisme dépendant du GMP cyclique et peuvent donc potentialiser les effets des inhibiteurs de la PDE-5.

Les hommes traités avec des inhibiteurs de la PDE-5 et des dérivés nitrés présentent un risque d'hypotension sévère et de syncope. La démonstration des effets délétères de cette interaction provient d'un essai randomisé et contrôlé par placebo incluant des patients atteints de maladie coronarienne stable qui ont été traités avec du mononitrate d'isosorbide pendant cinq à sept jours avant une dose de sildénafil, et d'une deuxième étude dans laquelle de la nitroglycérine sublinguale a été administrée une heure avant la prise du sildenafil.²⁴ L'administration concomitante de sildénafil avec l'un ou l'autre dérivé nitré a entraîné une réduction significativement plus élevée de la pression artérielle (réduction maximale/ moyenne de 52/29 mmHg avec le mononitrate d'isosorbide et de 36/21 mmHg avec la nitroglycérine sublinguale) par rapport au dérivé nitré seul (réduction maximale/moyenne de 25/15 et de 26/12 mmHg, respectivement).

Si un homme qui a pris un inhibiteur de la PDE-5 développe une douleur thoracique, les dérivés nitrés ne devraient pas être administrés dans les 24 heures (ou plus longtemps chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique) suivant la prise de sildénafil ou de vardénafil ou jusqu'à 48 heures après la prise de tadalafil.^{22, 23, 25} Cette recommandation inclut toute forme de nitroglycérine et de dinitrate d'isosorbide ainsi que la molsidomine, mais aussi (et dans un autre ordre d'idée) le nitrite d'amyle (utilisé comme drogue récréative et vendu sous le nom de 'poppers').

Statines et dysfonction érectile

Certaines études et modèles ont suggéré que les statines pourraient améliorer la DE.^26-28 Dans un essai randomisé d'une durée de six mois chez 173 hommes atteints de DE, le traitement par simvastatine a été associé à une amélioration statistiquement non significative de l'indice de dysfonction érectile (1,28 contre 0,07 point, p = 0,27). Cette augmentation était également cliniquement non pertinente eu égard à l'hypothèse a priori des chercheurs selon laquelle une différence de trois points dans le score serait cliniquement significative.²⁹ Deux essais randomisés chez des hommes atteints de DE initialement insensibles au sildénafil ont par ailleurs suggéré que l'atorvastatine pourrait améliorer la réactivité érectile au sildénafil.^{30, 31}

Des recherches complémentaires sont nécessaires pour déterminer si un traitement par statine peut avoir un effet cliniquement relevant sur la DE.

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