Lors du '36th Annual Congress of the Belgian Society of Cardiology', on a traité plus en détail des nouvelles notions thérapeutiques pour la protection cardiovasculaire, au cours du symposium satellite de Boehringer Ingelheim.

La protection des patients souffrant de fibrillation auriculaire contre un AVC: notions issues de la pratique

Dr G.H. Mairesse - Cliniques du Sud-Luxembourg, Arlon - Clinique Sainte-Thérèse, Bastogne

Par rapport à la warfarine, les NOAC (nouveaux anticoagulants oraux) réduisent significativement le risque d'AVC et d'embolie systémique, tandis que l'effet sur les AVC ischémiques dépend fortement du NOAC utilisé et de la dose.^1-5 Par conséquent, les recommandations internationales de l'ESC considèrent les NOAC comme le traitement de première ligne (grade IA) pour la prévention d'un AVC chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire. Les données real-world au sujet de l'utilisation du dabigatran (> 700 000 patients) confirment son profil d'efficacité et de sécurité, à l'instar de ce qui a été constaté dans les différentes études cliniques. Plusieurs analyses indiquent une nette diminution du risque d'AVC ischémiques, d'hémorragies intracrâniennes et de décès avec le dabigatran, comparativement à la warfarine. Ces résultats ont également été observés dans les données real-world relatives au rivaroxaban et à l'apixaban.^{6, 7} Dans une méta-analyse d'études observationnelles, comparant des NOAC versus des antagonistes de la vitamine K, on a observé une réduction significative du risque d'AVC ischémiques (14 %), d'hémorragies majeures (25 %), d'hémorragies intracrâniennes (55 %) et de décès (27 %) en cas d'utilisation de NOAC.⁸ Des analyses rétrospectives de plusieurs banques de données ont démontré que le dabigatran induisait un risque significativement moindre d'hémorragies extracrâniennes majeures, d'hémorragies gastro-intestinales majeures et d'hémorragies intracrâniennes, par rapport au rivaroxaban. On a également constaté que les patients chez qui on instaure un traitement par dabigatran ou apixaban couraient un risque moindre d'hémorragies et de décès, comparativement aux patients traités par warfarine ou rivaroxaban.^{9, 10}

Situations aiguës chez des patients traités par anticoagulants: quelles sont les options?

Prof. Dr P. Verhamme - UZ Leuven

Les NOAC ont démontré des avantages cliniques clairs par rapport à la warfarine lors des études cliniques et en pratique quotidienne, mais les urgences, telles qu'une intervention chirurgicale urgente ou des hémorragies peuvent toujours survenir.¹⁰ Chaque année, on enregistre non seulement 1-5 % d'hémorragies majeures et 0,5-1,2 % d'hémorragies intracrâ niennes chez des patients souffrant de fibrillation auriculaire sous anticoagulants, mais ces hémorragies constituent également un élément prédictif indépendant d'événements cardiovasculaires (augmentation de 3 à 5 fois des événements thrombotiques et des décès). Sur ce plan, il est important de noter que les hémorragies qui se produisent sous NOAC sont moins critiques et que leur type est différent, en l'occurrence moins d'hémorragies intracrâniennes et davantage d'hémorragies muqueuses, comparativement aux antagonistes de la vitamine K.

La menace potentielle d'hémorragies renforce toutefois l'importance d'une préparation optimale chez les patients prenant des anticoagulants. À cet égard, la disponibilité récente d'un antidote (idarucizumab) du dabigatran constitue une révolution. L'administration de 5 g d'idarucizumab a été suivie d'une inhibition immédiate et complète de l'effet anticoagulant du dabigatran, dans les 4 heures suivant l'administration.^11-13 Pour le moment, des études cliniques sont également en cours avec l'andexanet alfa, un antidote des inhibiteurs du facteur Xa. Une analyse préliminaire de l'étude ANNEXA-4 a déjà montré que l'andexanet alfa inhibait l'effet anticoagulant de l'apixaban et du rivaroxaban.^{14, 15} Toutefois, contrairement à l'idarucizumab, une perfusion continue d'andexanet alfa est nécessaire pour inhiber l'effet anticoagulant. Le Prof. Dr Verhamme a conclu en soulignant l'importance d'un protocole clair et de l'information préalable du patient au sujet des décisions à prendre en cas d'urgence. Il est par ailleurs établi que les antidotes ont un impact positif et un côté rassurant, tant pour les patients que pour les médecins.

Études de sécurité cardiovasculaire en cas de diabète de type 2

Prof. Dr C. Mathieu - UZ Leuven Le diabète de type 2 est une affection complexe, caractérisée par une défaillance des cellules bêta, couplée à un syndrome métabolique. Étant donné que le diabète double le risque d'événements cardiovasculaires, un traitement multifactoriel, consistant en une adaptation du mode de vie associée à une prise en charge de la tension artérielle et des lipides, se révèle essentiel.¹⁶ Des études à grande échelle ont démontré qu'un contrôle intensif de la glycémie peut réduire le risque de complications microvasculaires, mais que l'impact sur les complications macrovasculaires était très limité.¹⁷ Une méta-analyse de 12 études cliniques avec des médicaments hypoglycémiants administrés en plus d'un traitement de première ligne par metformine a démontré que l'insuline et la classe des sulfonylurées augmentent le risque d'hypoglycémies et de prise de poids, tandis que les médicaments plus récents, tels que les iDPP4, iSGLT2 et analogues du GLP-1 ont un effet neutre (les iSGLT2 et analogues du GLP-1 induisent même une perte de poids).¹⁸ Étant donné qu'on a pu démontrer une relation claire entre les épisodes hypoglycémiques et la survenue d'arythmies, tout ceci ne fait que renforcer l'importance de l'utilisation de médicaments qui ne comportent pas de risque inhérent d'hypoglycémies.¹⁹ Les vastes études de sécurité cardiovasculaire conduites avec la classe des iDPP4 ont prouvé la sécurité cardiovasculaire, tout en démontrant un risque accru d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans l'étude SAVOR-TIMI 53 (saxagliptine) et une tendance au risque dans l'étude EXAMINE (alogliptine), alors qu'on a observé une neutralité dans l'étude TECOS (sitagliptine).^20-22

Un hypoglycémiant récemment commercialisé, l'empagliflozine, un inhibiteur sélectif du SGLT2 qui inhibe la réabsorption du glucose au niveau des reins, entraînant une glycosurie, a été évalué dans une étude clinique à grande échelle chez des diabétiques de type 2 souffrant de maladies cardiovasculaires prouvées. Cette étude, baptisée EMPAREG OUTCOME, a confirmé la sécurité et l'efficacité (diminution de la glycémie, de la tension artérielle et du poids) de l'empagliflozine, mais a également pu démontrer - pour la première fois avec un hypoglycémiant - une réduction de 14 % du risque du critère d'évaluation concret 3P-MACE, et ce, en plus d'un traitement standard. On a également pu démontrer une réduction de 38 % et 35 % du risque relatif de mortalité cardiovasculaire et d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque, respectivement, et ces effets étaient déjà perceptibles au bout de quelques semaines (figure 1). Par ailleurs, des critères d'évaluation rénaux ont également été étudiés dans l'étude EMPA-REG OUTCOME: le groupe ayant reçu de l'empagliflozine présentait une réduction de 39 % du risque d'apparition ou d'aggravation d'une néphropathie, comparativement au placebo, et l'eGFR est également restée stable, alors qu'elle diminuait progressivement dans le groupe placebo.^{23, 24}

Une autre étude de sécurité cardiovasculaire, LEADER, portant sur le liraglutide, un analogue du GLP-1, a également montré une réduction de 22 % du risque relatif de décès cardiovasculaires, comparativement au placebo, dans une population de diabétiques de type 2 souffrant de maladies cardiovasculaires prouvées. On n'a toutefois pas observé d'effet sur les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.²⁵

Le Prof. Mathieu a conclu que le diabète de type 2 est une maladie multifactorielle qui augmente fortement le risque de maladies cardiovasculaires. Dans cette maladie, la réduction de la glycémie est essentielle pour la prévention des complications microvasculaires, tout en ayant un impact très limité sur la réduction des complications macrovasculaires. Les antidiabétiques les plus récents induisent tous un très faible risque d'hypoglycémies et s'avèrent sûrs d'un point de vue cardiovasculaire, et tant l'empagliflozine que le liraglutide ont récemment démontré qu'ils peuvent réduire la mortalité cardiovasculaire, en plus de leur effet hypoglycémiant.

Références

1. Ruff, C. T. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014, 383, 955-962.
2. Granger, C. B. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 981-992.
3. Connolly, S. J. et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med, 2010, 363, 1875-1876.
4. Giugliano, R. P. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369, 2093-2104.
5. Patel, M. R. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 883-891.
6. Graham, D. J. et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation, 2015, 131, 157-164.
7. Connolly, S. J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361, 1139-1151.
8. Carmo, J., Moscoso Costa, F., Ferreira, J. & Mendes, M. Dabigatran in real-world atrial fibrillation. Meta-analysis of observational comparison studies with vitamin K antagonists. Thromb Haemost, 2016, 116, 754-763.
9. Larsen, T. B., Skjoth, F., Nielsen, P. B., Kjaeldgaard, J. N. & Lip, G. Y. Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ, 2016, 353, i3189, doi:10.1136/bmj.i3189.
10. Graham, D. J. et al. Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med, 2016, 176, 1662-1671.
11. Glund, S. et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. Lancet, 2015, 386, 680-690.
12. Pollack, C. V., Jr. et al. Design and rationale for REVERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost, 2015, 114, 198-205.
13. Pollack, C. V., Jr. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med, 2015, 373, 511-520.
14. Connolly, S. J. et al. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med, 2016, 375, 1131-1141.
15. Siegal, D. M. et al. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med, 2015, 373, 2413-2424.
16. Emerging Risk Factors, C. et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet, 2010, 375, 2215-2222.
17. Control, G. et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia, 2009, 52, 2288-2298.
18. Mearns, E. S. et al. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS One, 2015, 10, e0125879.
19. Chow, E. et al. Risk of cardiac arrhythmias during hypoglycemia in patients with type 2 diabetes and cardiovascular risk. Diabetes, 2014, 63, 1738-1747.
20. Green, J. B. et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, 232-242.
21. White, W. B. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2013, 369, 1327-1335.
22. Scirica, B. M. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2013, 369, 1317-1326.
23. Wanner, C. et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016, 375, 323-334.
24. Zinman, B. et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, 2117-2128.
25. Marso, S. P. et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016, 375, 311-322.