Introduction

Il n'est pas rare, le patient souffrant de fibrillation auriculaire qui doit subir une intervention coronaire pour une coronaropathie stable ou un syndrome coronarien aigu. Les deux affections sont en effet la conséquence logique de facteurs de risque quasi identiques. Avec le vieillissement de la population, la concomitance d'une intervention coronaire et d'une fibrillation auriculaire constitue un problème fréquent et croissant, pour lequel la science n'a pas encore de solution toute prête.

En effet, le clinicien est tiraillé dans le choix du traitement antithrombotique optimal, assurant le meilleur équilibre possible entre une protection antithrombotique et anti-embolique optimale et un risque hémorragique minimal. Les combinaisons possibles sont sans fin … Double thérapie antiagrégante plaquettaire avec ou sans anticoagulation? Anticoagulation avec monothérapie ou double thérapie antiagrégante plaquettaire, moyennant administration d'aspirine ou d'un inhibiteur du P2Y₁₂? Dans ce cas, quel est l'inhibiteur du P2Y₁₂ (clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor) ou l'anticoagulant (un des quatre NOAC ou un des trois AVK) à privilégier? Pendant combien de temps? N'est-il pas préférable de varier les associations dans la durée? En fonction de la complexité de l'intervention, du type de stent (stent nu vs médicamenteux/biorésorbable), et de l'indication pour la PCI? Après l'implantation du stent, quand peut-on se contenter de l'anticoagulant sans risque? Les questions sont nombreuses et les réponses, relativement rares.

De plus, les différents antithrombotiques sont souvent non interchangeables: ils ne préviennent pas nécessairement les mêmes complications thrombotiques. D'une part, il faut limiter le risque d'AVC, ce en quoi l'anticoagulation est naturellement beaucoup plus efficace que la double thérapie antiagrégante plaquettaire (DAPT).¹ D'autre part, il faut minimiser le risque de thrombose du stent (après une PCI) et/ou de nouvel événement coronarien (après un syndrome coronarien aigu, SCA). Et là, la double thérapie antiagrégante plaquettaire s'avère plus efficace que l'anticoagulation.² En d'autres termes, les patients souffrant de FA qui subissent une PCI (ou qui présentent un SCA sans PCI) ont en réalité besoin à la fois d'une double thérapie antiagrégante plaquettaire et d'une anticoagulation: la mal aimée trithérapie (triple therapy). C'est d'ailleurs ce que préconisent les recommandations, du moins pour le patient moyen. Jusqu'à récemment, nous ne disposions que de l'étude WOEST, d'études observationnelles et du guide pratique du Pr Dr Heidbuchel pour nous orienter à travers le champ de mines que représentent les polythérapies.^3-5

Le chemin tracé

Face aux innombrables études observationnelles, PIONEER n'est que la deuxième étude prospective tentant de trouver une solution au noeud gordien de la trithérapie.⁶ Il semble par ailleurs un peu fou de baptiser une étude PIONEER alors que la véritable pionnière était incontestablement l'étude WOEST, réalisée chez nous, en Belgique et aux Pays-Bas, sous la houlette de Willem Dewilde.⁷ WOEST a randomisé des patients chez qui une anticoagulation orale était indiquée et qui subissaient une implantation de stent vers deux groupes: soit la trithérapie classique (aspirine, clopidogrel et un AVK), soit la bithérapie (clopidogrel + AVK). Le bras sous bithérapie, sans aspirine, a enregistré non seulement moins d'hémorragies, mais aussi moins de complications ischémiques. Des résultats ni plus ni moins que révolutionnaires: pour la première fois, l'aspirine était exclue du traitement après une PCI et, pour la première fois, il était démontré de manière prospective que le retrait d'un agent peut parfois s'avérer plus efficace que son ajout ('less is better'). Les hémorragies, même légères, peuvent entraîner l'arrêt temporaire ou permanent de quelques-uns ou de tous les antithrombotiques. Ce qui réexpose le patient à un risque thrombotique accru. Nous devons certes reconnaître certaines limitations dans l'étude WOEST, entre autres le nombre limité de patients et le motif variable d'instauration d'un AVK. Il n'empêche qu'il est quelque peu frustrant de voir, au-delà de nos plats pays, pas mal de faiseurs d'opinion minimiser les conclusions de cet essai novateur.

L'étude PIONEER

En revanche, l'étude PIONEER est bel et bien la pionnière des études comparant l'association de NOAC et d'un AVK dans le cadre d'une trithérapie. En substance, PIONEER a évalué plusieurs doses de rivaroxaban versus un AVK, mais dans différentes associations à base d'aspirine et de clopidogrel. Le choix du rivaroxaban était évident, étant donné que le rivaroxaban avait déjà ouvert des perspectives en association avec une double thérapie antiagrégante plaquettaire (DAPT) instaurée chez des patients atteints d'un SCA, participant à l'étude ATLAS-2.⁸ Dans cette étude, l'ajout de 2,5 mg de rivaroxaban deux fois par jour à la DAPT s'était traduit par une mortalité significativement réduite, au détriment cependant d'un triplement du risque d'hémorragie majeure (non liée à une chirurgie de pontage coronarien - CABG).

Dans l'étude PIONEER, les patients souffrant de FA qui devaient subir une PCI avec pose de stent ont été randomisés vers l'un des trois bras suivants: l'association classique d'un AVK, d'aspirine et de clopidogrel (trithérapie ou groupe T), l'association de rivaroxaban 15 mg une fois par jour et de clopidogrel mais sans aspirine (association similaire à celle de l'étude WOEST ou groupe W), et l'association de rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour, d'aspirine et de clopidogrel (association similaire à celle de l'étude ATLAS ou groupe A). Dans les groupes A et T, le clopidogrel pouvait être administré pendant un, six ou douze mois, une durée qui - selon le protocole - devait être définie par le médecin traitant avant la randomisation. Pour environ la moitié des patients, le médecin a marqué une préférence pour la période de 12 mois sous clopidogrel, probablement en raison du fait que 65 % des patients de l'étude devaient se voir implanter un DES, bien que les études récentes telles qu'ISARSAFE nous permettent d'être tout à fait à l'aise avec un traitement beaucoup plus court, de 6 mois, surtout lorsque le clopidogrel est associé à un traitement anticoagulant. Seule une poignée de patients ont été mis sous ticagrelor ou prasugrel.

Le critère d'évaluation principal de l'étude PIONEER était l'incidence d'hémorragies cliniquement significatives: hémorragies 'majeures' et 'mineures' selon les critères TIMI et hémorragies requérant une évaluation médicale. Cette étude n'avait évidemment pas une taille suffisante pour relever des différences significatives au niveau des AVC ou des complications coronariennes.

Tous les patients souffrant de FA qui étaient opérés pour une implantation de stent n'étaient pas admis d'office dans l'étude. Étaient ainsi exclus: les patients à risque hémorragique accru, plus précisément en cas d'antécédent d'hémorragie intracrânienne, d'AVC ou d'AIT, d'hémorragie récente ou d'hémorragie gastro-intestinale dans l'année écoulée, les patients anémiés et les insuffisants rénaux (GFR > 30 ml/min). D'autre part, les patients inclus dans l'étude PIONEER composaient une frange assez représentative de la population d'un laboratoire de cathétérisme cardiaque. La majorité des patients avaient un score CHA₂DS₂-Vasc de 2 ou plus (90 %). Qui plus est, les patients étaient le plus souvent des hommes (75 %) de 70 ans en moyenne. Et chez environ 30 % d'entre eux, l'implantation de stent faisait suite à un infarctus du myocarde. Enfin, comme on peut s'y attendre dans cette population difficile, un patient sur cinq environ arrêtait son traitement pour l'une ou l'autre raison, et ce, quel que soit le groupe dans lequel il avait été versé.

Les complications hémorragiques, critère d'évaluation principal de PIONEER

Après une année de suivi, les résultats étaient plutôt clairs. Les deux stratégies incluant le rivaroxaban (c.-à-d. les groupes A et W) s'accompagnaient d'un risque significativement moindre d'hémorragies cliniquement significatives: 16,8 % (W) et 18,0 % (A) contre pas moins de 26,7 % pour le bras sous trithérapie (T). Compte tenu de ces impressionnantes différences absolues, le NNT est respectivement de 12 et 11. La grande majorité de ces hémorragies cliniquement significatives étaient des hémorragies minimes et/ou des hémorragies requérant une attention médicale, mais ne cadrant pas dans la définition d'une hémorragie mineure ou majeure selon les critères TIMI. Il n'y avait d'ailleurs aucune différence statistique au niveau des hémorragies majeures ou mineures. La petite différence numérique sur le plan des hémorragies majeures se justifiait essentiellement par une chute significative de l'hémoglobine dans le groupe T, autrement dit par un critère d'évaluation purement biologique. Il n'y avait pas davantage de différence significative ni sur le plan des transfusions, ni en termes d'hémorragies fatales entre les trois groupes. En revanche, on a noté significativement plus d'hémorragies plus graves, de type 3b selon la classification BARC, dans le groupe T (3,7 %) que dans les groupes W (1,9 %) et A (2,3 %). Il n'y a eu que six hémorragies intracrâniennes sur la population totale, sans différence d'un groupe à l'autre. Enfin, aucune différence n'a été notée au niveau du risque accru de complications hémorragiques liées à l'AVK entre les nombreux sous-groupes, y compris en fonction de l'âge, du score CHA₂DS₂- Vasc ou du score HAS-BLED.

Complications ischémiques et emboliques

Même s'il est évident que l'étude PIONEER, tout comme WOEST et les études en cours sur les NOAC, n'ont pas du tout la puissance suffisante pour déceler des différences fiables et significatives au niveau de l'incidence de la mortalité, des AVC ou des événements cardiaques non fatals, il est néanmoins très séduisant et inspirant d'examiner ces résultats à la loupe. Dans l'ensemble, il n'y avait pas de différence statistique en termes d'incidence de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal et d'AVC. De même, il n'existait pratiquement aucune différence sur le plan des critères ischémiques/emboliques individuels, y compris l'infarctus du myocarde, la mortalité cardiovasculaire, la thrombose du stent ou l'AVC. Le nombre d'AVC, qui retient pourtant une grande attention dans les études sur la FA, était très faible en raison du petit nombre de patients, de la courte durée du suivi et du niveau de risque plutôt faible des patients. En d'autres termes, l'étude PIONEER ne répond pas à l'importante question suivante: l'effet prouvé des AVK en prévention des AVC s'applique-t-il également aux doses plus faibles de rivaroxaban? Tout comme pour les complications hémorragiques, il n'y avait par ailleurs aucune hétérogénéité entre les nombreux sous-groupes, aucun sous-groupe ne pouvant se targuer d'un quelconque avantage, ni déplorer le moindre désavantage.

Les hospitalisations

Parallèlement à la publication des principaux résultats de l'étude PIONEER, les résultats relatifs au risque de réhospitalisations ont également été présentés dans une publication distincte.⁹ Durant l'année suivant la randomisation, le groupe T a enregistré significativement plus de réhospitalisations que les deux groupes rivaroxaban: 41,5 % vs 31,2 (A) et 34,1 (W), soit un NNT respectif de 10 et 14. Les chiffres élevés de réhospitalisations dans les trois groupes illustrent parfaitement le suivi extrêmement difficile et souvent compliqué chez ces patients. Dans le groupe AVK, les réhospitalisations se justifiaient pour deux tiers par des motifs cardiovasculaires, et pour un tiers par une hémorragie. Dans les groupes rivaroxaban, ce rapport était de trois quarts/un quart. Le ton de l'abstract est toutefois quelque peu trompeur: il est explicitement mentionné que le critère d'évaluation de mortalité (toutes causes) ou de réhospitalisation est significativement moindre dans les deux groupes rivaroxaban. D'un point de vue technique, c'est évidemment vrai, mais celui qui se contente de lire (l'abstract) en surface pourrait en déduire erronément qu'il existe aussi un bénéfice en termes de mortalité seule. Ce qui n'est pas du tout le cas: la mortalité était très faible et similaire dans les trois groupes. Le protocole de l'étude ne mentionnait d'ailleurs ni explicitement ni prospectivement ce critère d'évaluation assez unique. Sachant qu'un patient décédé ne peut plus être hospitalisé, cette forme de compte rendu est certes justifiée sur le plan statistique, mais néanmoins troublante pour le lecteur pressé ou inexpérimenté. Cela ne signifie pas que le bénéfice sur le seul plan du nombre d'hospitalisations serait trivial. Au contraire: toute réhospitalisation, d'aussi courte durée soit-elle, peut avoir un impact considérable, tant sur notre système de soins que sur le bienêtre du patient et de sa famille, et doit dès lors être évitée à tout prix.

La réponse définitive vient-elle alors de PIONEER?

Oui et non. D'une part, PIONEER confirme enfin que les principaux résultats de WOEST ('less is better') s'appliquent aussi au rivaroxaban et vient étayer la pratique clinique mise en place dans de nombreux centres belges après WOEST. Par ailleurs, l'étude PIONEER a placé la barre haut, avec des résultats sans équivoque pour la première étude menée sur les NOAC en trithérapie. L'étude PIONEER a été conçue explicitement pour étudier la sécurité des différentes associations contenant du rivaroxaban. Mais elle était de taille bien trop réduite pour évaluer l'effet clinique produit, d'une part, sur l'AVC et le décès et, d'autre part, sur la thrombose du stent et l'infarctus du myocarde. En outre, nous ne savons pas si le rivaroxaban aux deux posologies étudiées dans PIONEER est aussi efficace en prévention des AVC que l'AVK de référence. La dose de 2 x 2,5 mg n'a jamais été étudiée dans ce cadre. Et la dose de 15 mg n'a été utilisée que chez 10 % des patients de l'étude ROCKET-AF, uniquement lorsqu'ils présentaient une fonction rénale limitée, bien qu'il existe aussi une expérience prospective limitée avec cette dose chez des patients japonais sans limitation de la fonction rénale.^{10, 11} Tout ceci a naturellement des conséquences sur l'interprétation de cette étude, et sur sa traduction dans la pratique.

Dans PIONEER, les deux doses de rivaroxaban sont manifestement plus sûres que l'AVK, mais cet AVK est dosé de manière un peu trop libérale, et uniquement utilisé dans le cadre d'une trithérapie. Il s'agit en réalité d'une arme à double tranchant: une dose de rivaroxaban inférieure à la dose dont l'étude ROCKETAF a prouvé l'efficacité en prévention des AVC réduit le risque hémorragique, tandis que la limite supérieure un peu trop libérale de l'INR augmente le risque d'hémorragie avec l'AVK. En effet, le protocole recommandait un INR compris entre 2,0 et 3,0 - une limite supérieure relativement élevée, du moins dans une étude portant sur une trithérapie. Un INR compris entre 2 et 3 a beau représenter l'intervalle admissible dans les recommandations de l'ESC, la valeur cible reste cependant 2,5. La comparaison aurait peut-être été plus juste en n'acceptant pas, dans la mesure du possible, de valeurs supérieures à 2,5 dans l'étude. Les auteurs ont uniquement fait rapport de la durée du maintien d'un INR entre 2,0 et 3,0 pour les patients de l'étude, ce qui correspond à 65 %, un pourcentage très respectable pour ce type de patients; mais nous n'en savons pas plus sur le pourcentage de temps passé entre 2 et 2,5 ou entre 2,5 et 3.

Il est en outre important de se souvenir que les deux stratégies incluant le rivaroxaban ont été comparées à une trithérapie à base d'AVK dont WOEST avait déjà démontré qu'elle provoquait beaucoup plus d'hémorragies que la double thérapie. Il n'est pas certain que les deux bras rivaroxaban se révéleraient encore significativement plus sûrs que le bras bithérapie sorti vainqueur de WOEST (c.-à-d. AVK + clopidogrel). Dans un certain sens, il s'agit là encore d'une occasion manquée pour PIONEER.

Malgré tout, personne ne peut intuitivement se défaire de l'impression que les associations incluant une dose réduite de rivaroxaban, tout particulièrement en présence d'une (double)thérapie antiagrégante plaquettaire (qui produit aussi un effet préventif anti-AVC¹²), sont plus que suffisantes pour la prévention temporaire d'un AVC après l'implantation d'un stent. Mais quelle est la dose idéale de rivaroxaban? En attendant la mise à disposition de la dose de 2,5 mg, nous ne pouvons naturellement utiliser que les 15 mg. Dans ce cas, l'association de 15 mg de rivaroxaban et de clopidogrel, sans aspirine, s'impose comme le choix logique pour nos patients de Belgique. Comme dans l'étude WOEST, l'absence d'aspirine ne semble avoir aucun effet sur l'incidence de la thrombose du stent. Face à un risque thrombotique élevé et/ou à une hyporéponse établie au clopidogrel, l'ajout d'une dose de 2,5 mg à la DAPT constitue un choix plus logique; dans ce cas, l'association de ticagrelor (peut-être même à la dose de 60 mg) et de 2,5 mg deux fois par jour peut également être une alternative, mais l'expérience concernant cette polythérapie est extrêmement limitée dans PIONEER.

Qui plus est, la sécurité supérieure du rivaroxaban, du moins aux doses étudiées dans PIONEER, par rapport à la trithérapie classique à base d'AVK, ne peut être extrapolée d'office aux groupes de patients qui ont été prospectivement exclus de cette étude. Ce problème est propre aux grandes études cliniques, bien sûr, mais c'est tout de même un peu dommage. Tout comme pour le patient précaire courant un risque hémorragique accru connu, nous avons besoin de données probantes de meilleure qualité. C'est non seulement regrettable, mais peut-être aussi un peu étrange, quand on pense que les résultats de PIONEER serviront probablement de sentier lumineux pour un vaste groupe de patients qui n'étaient pas représentés dans l'étude. Les études en cours sur les trithérapies incluant les autres NOAC ne devraient pas non plus pallier ce problème.

À suivre

Après les travaux pionniers et révolutionnaires de WOEST, PIONEER démontre aussi qu'il est possible d'éviter les complications hémorragiques et les réhospitalisations, moyennant une prise en charge plus conservatrice incluant soit le retrait de l'aspirine du schéma thérapeutique des patients souffrant de FA traités par PCI, soit (ou simultanément) l'abaissement du niveau d'anticoagulation. Compte tenu du confort d'utilisation d'un NOAC à prise journalière unique et des résultats de PIONEER, le rivaroxaban s'impose aussi comme le choix le plus logique. Il nous reste maintenant à attendre les résultats des autres études avec les NOAC - le dabigatran (RE-DUAL), l'apixaban (AUGUSTUS) et l'édoxaban (ENTRUST) - pour voir si les bénéfices constatés dans PIONEER s'appliquent aussi aux autres NOAC. Ce qui est intéressant, c'est que ces études évaluent aussi des doses 'normales' de NOAC, des doses dont la supériorité sur les AVK a été démontrée prospectivement dans les études sur la FA. Voilà qui pourrait leur donner (encore) plus de crédit en termes de prévention des AVC, mais reste à voir si la prévention des complications hémorragiques serait, elle aussi, suffisante. AUGUSTUS est la seule étude sur un NOAC full-dose comparant des associations de NOAC avec le bras bithérapie sorti vainqueur de WOEST.

Quoi qu'il en soit, les résultats intrigants de PIONEER constituent une franche invitation à poursuivre la quête d'amélioration de la trithérapie, surtout pour ce qui concerne la prévention des thromboses du stent et des AVC, et à randomiser autant de patients que possible dans les deux études en cours sur la trithérapie. Enfin, la pratique quotidienne a énormément à nous apprendre, et les registres du style de l'étude WOEST-2, toujours en phase de recrutement, peuvent certainement y apporter leur contribution.

Références

1. Connolly, S., Pogue, J., Hart, R. et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet, 2006, 367 (9526), 1903-1912.
2. Leon, M.B., Baim, D.S., Popma, J.J. et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med, 1998, 339 (23), 1665-1671.
3. Heidbuchel, H., Verhamme, P., Alings, M. et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Executive summary. Eur Heart J, 2016, pii: ehw058. [Epub ahead of print].
4. Ancedy, Y., Lecoq, C., Saint Etienne, C. et al. Antithrombotic management in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stent implantation: What is the impact of guideline adherence? Int J Cardiol, 2016, 203, 987-994.
5. Dewilde, W.J., Janssen, P.W., Verheugt, F.W. et al. Triple therapy for atrial fibrillation and percutaneous coronary intervention: a contemporary review. J Am Coll Cardiol, 2014, 64 (12), 1270-1280.
6. Gibson, C.M., Mehran, R., Bode, C. et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med, 2016, [Epub ahead of print].
7. Dewilde, W.J., Oirbans, T., Verheugt, F.W. et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet, 2013, 381 (9872), 1107-1115.
8. Mega, J.L., Braunwald, E., Wiviott, S.D. et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med, 2012, 366 (1), 9-19.
9. Gibson, C.M., Pinto, D.S., Chi, G. et al. Recurrent Hospitalization Among Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Intracoronary Stenting Treated With 2 Treatment Strategies of Rivaroxaban or a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy. Circulation, 2016, [Epub ahead of print].
10. Fox, K.A., Piccini, J.P., Wojdyla, D. et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J, 2011, 32 (19), 2387-2394.
11. Hori, M., Matsumoto, M., Tanahashi, N. et al. Rivaroxaban vs. warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation - the J-ROCKET AF study. Circ J, 2012, 76 (9), 2104-2111.
12. Connolly, S.J., Pogue, J., Hart, R.G. et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 360 (20), 2066-2078.