D'après un symposium qui s'est tenu lors de la réunion de la Société Européenne de Cardiologie à Rome (orateurs: N. R. Poulter, B. Williams, S. Taddei).

L'hypertension artérielle reste le numéro un des facteurs de risques cardiovasculaires. Environ 14 % de la mortalité globale peut être attribuée à l'hypertension arterielle.¹ Malheureusement, elle est souvent sous-estimée comme cause majeure d'évènements cardiovasculaires.

La plupart des patients hypertendus présentent d'autres facteurs de risques cardiovasculaires qu'il faut tenir compte. En effet, 65 % des hypertendus ont une dyslipidémie, 16 % ont un diabète de type II et 45 % une surcharge pondérale. L'étude INTERHEART² publiée en 2004 nous montrait déjà l'impact des multiples facteurs de risques sur le développement des maladies cardiovasculaires. Plus on a de facteurs de risques cardiovasculaires, plus on a de risques de développer une maladie cardiovasculaire. L'hypertension artérielle double le risque cardiovasculaire du patient. En Europe, la prévalence du risque cardiovasculaire est estimée à environ 50 %³ et les maladies cardiovasculaires sont responsables d'environ la moitié des décès malgré l'accès à des systèmes de santé et de prévention. Une étude anglaise, publiée en 2014 dans le Lancet,⁴ démontre une relation très étroite entre la tension artérielle et les évènements cardiovasculaires. L'hypertension artérielle va devenir ainsi le plus important facteur dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires.

Malheureusement, alors que la prévalence de la plupart des facteurs de risques diminue au cours des années, la prévalence des maladies cardiovasculaires liée à l'hypertension artérielle ne fait qu'augmenter. On constate une diminution des maladies cardiovasculaires ischémiques mais une augmentation de 20 % des maladies hypertensives entre 1990 et 2013.⁵

L'hypertension artérielle est un facteur de risque modifiable mais son contrôle reste le plus souvent non optimal. Selon l'étude PURE⁶ seulement 35 % des hypertensions artérielles traitées dans le monde sont correctement contrôlées. L'étude EUROASPIRE IV⁷ objective une tension artérielle en dessous de 140/90 mm/Hg seulement chez 58 % des patients présentant une cardiopathie ischémique et qu'environ 20 % ont un cholestérol LDL inférieur à 70 mg/dl en Europe.

Les stratégies thérapeutiques de la prévention cardiovasculaire n'atteignent pas leurs objectifs en raison d'une inertie médicale, de la nécessité de plusieurs médicaments et de la non compliance au traitement.⁸

Les stratégies thérapeutiques simplifiées

En pratique clinique, beaucoup de patients ont besoin d'une double thérapie d'antihypertenseurs pour atteindre les objectifs tensionnels et 30 % doivent être traités par une triple thérapie.⁹

Les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie (ESC) sont assez libérales sur le choix des associations des hypertenseurs. On peut presque tout associer à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) avec les sartans.

Les associations les plus fréquemment rencontrées se font avec trois classes d'hypertenseurs A, C et D. La classe A représentant les IEC ou sartans, la Classe C les antagonistes du calcium (C) et la classe D les diurétiques (D) à savoir thiazide et 'thiazide like'. L'association des antihypertenseurs avec le moins d'évidence est la classe C avec la D. Celle avec plus d'évidence est clairement la classe A avec la D. Néanmoins de récentes études ont montré une supériorité de l'association des classes A et C sur les classes A avec D.^{10, 11}

Selon les recommandations de la Société Britannique d'Hypertension (BHS), on préconise en première intention une classe A si le patient a moins de 55 ans et une classe C s'il a plus de 55 ans ou s'il est de race noire ou d'origine afro-caribéenne.

En deuxième intention on recommande une association des classe A et C et en troisième intention l'instauration d'un diurétique de type 'thiazide like' et non pas un thiazide conventionnel.

Concernant les antihypertenseurs de la classe A à instaurer, les IEC ont montré une supériorité aux sartans dans la réduction des évènements cardiovasculaires et de la mortalité.^{12, 13} La plus large méta-analyse¹⁴ réalisée avec des sartans objective une diminution des AVC, des insuffisances cardiaques et du diabète de novo avec la prise d'un sartan mais ne montre aucun effet sur la mortalité ni les syndromes coronariens aigus. C'est pour cela qu'il est important de les distinguer car leurs mécanismes d'action sont différents. Les sartans agissent uniquement sur les récepteurs de l'angiotensine I, tandis que les IEC ont un mécanisme d'action plus complexe. Ils diminuent non seulement la conversion de l'angiotensine I en II, mais aussi augmentent la concentration de bradykinine qui est responsable d'un effet vasodilatateur, antioxydant, antithrombotique et antiremodelage.¹⁵

Cependant ni tous les IEC ont démontré des effets protecteurs du coeur. Le perindopril est cependant celui qui a été le plus étudié et donc qui présente le plus haut niveau d'évidence. En effet, la supériorité des IEC par rapport aux sartans est due à 3 grandes études cliniques à savoir l'étude ASCOT-BPLA,¹⁶ ADVANCE¹⁷ et HYVET¹⁸ qui ont utilisé comme IEC du perindopril.

L'amlodipine est sans doute le meilleur antihypertenseur de la classe C car son efficacité a été démontrée par de nombreuses études randomisées et c'est l'antagoniste du calcium avec la plus longue durée d'action.

En ce qui concerne les antihypertenseurs de la classe D, les diurétiques 'thiazide like' tels que la chlorthalidone et l'indapamide doivent être préférés aux thiazides conventionnels tels que les hydrochlorothiazides.^{19, 20}

L'indapamide a d'autres effets potentiellement intéressants que les thiazides n'ont pas; à savoir une diminution de l'activité du système nerveux sympathique, une majoration des prostaglandines, un effet inhibiteur sur les canaux calciques et un effet antioxydant.

La combinaison de plusieurs antihypertenseurs dans une pilule

La pilule combinée (single pill combination) est plus efficace et plus rapide sur le contrôle de la tension artérielle qu'en monothérapie ou qu'en administrant séparément les antihypertenseurs en raison d'une meilleure compliance.²¹ En cas d'hypertensi on artérielle résistante il est préférable d'instaurer une autre classe d'antihypertenseurs en lieu de doubler la dose.²² Dans une étude publiée en 2013,²³ la pilule combinée serait le facteur le plus associé à un contrôle optimal de la tension artérielle.

Elle serait plus rentable²⁴ et aurait moins d'effets secondaires en raison de mécanismes d'actions complémentaires et d'effets compensatoires. Du point de vue physiopathologique, ça peut s'expliquer par le fait que certains antihypertenseurs activent le système rénine-angiotensinealdostéron et le système nerveux sympathique comme les antagonistes du calcium et les diurétiques alors que d'autres l'inhibent tels que les inhibiteurs de l'angiotensine.²⁵

La combinaison de perindopril, indapamide et amlodipine a été prouvée efficace dans l'étude PIANIST.²⁶ L'effet antihypertenseur après un mois de traitement était impressionnant quelque soit le grade de l'hypertension et leurs traitements antihypertenseurs antérieurs. Plus de 70 % des patients avaient normalisé leurs tensions artérielles au monitoring ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) et il y avait une réduction significative des effets secondaires des médicaments.

La combinaison de plusieurs médicaments efficaces pourrait ainsi augmenter la compliance, mieux contrôler les facteurs de risques et donc améliorer le pronostic du patient.²⁷

Et si on rajoutait une statine?

Les recommandations britanniques et européennes le recommandaient déjà il y a 10 ans en affirmant qu'il était raisonnable de prescrire une statine chez tous les patients avec un taux de cholestérol total supérieur ou égal à 3,5 mmol/l et un risque à 10 ans de maladies cardiovasculaires estimé à 20 % ou plus. En réalité, ça veut dire de considérer une statine chez la plupart des patients hypertendus à partir de 50 ans.

Ces recommandations se sont basées essentiellement sur l'étude ASCOTLLA²⁸ qui a objectivé une diminution significative de 36 % des infarctus non mortels et des maladies coronaires mortelles chez les patients hypertendus qui bénéficiaient de 10 mg d'atorvastatine.

En comparant la prise de perindopril, amlodipine et une statine avec la prise d'un atenolol, un thiazide et un placebo ils ont calculé une diminution de 48 % du risque relatif des infarctus non mortels et des maladies coronaires mortelles et une réduction de 44 % d'accidents vasculaires cérébraux (mortels ou non mortels). Des résultats similaires ont été obtenus avec l'étude HOPE 329 avec une diminution de 53 % du risque d'infarctus non mortels et des maladies coronaires mortelles avec la prise d'une statine chez des patients hypertendus traités par candesartan, hydrochlorothiazide et une statine.

Références

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